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Caracterització funcional de les proteïnes HERC i les seves implicacions en neurodegeneració i càncerMembres del Grup:
línies de treball:La línea de investigación principal de nuestro grupo es caracterizar funcionalmente las proteínas de la familia HERC. Esta familia de proteínas está constituida en humanos por seis miembros. Todos poseendos dominios característicos conocidos como HECT (dominio presente en un tipo de E3-ubiquitina ligasas, ej. la causante del Síndrome de Angelman: E6-AP) y RCC1 (un regulador del transporte nucleocitoplasmático y del ciclo celular mediante su actividad intercambiadora de nucleótidos de guanina en Ran). Los datos experimentales sugieren que las proteínas HERC están involucradas en procesos neuroendocrinos, esterilidad, proliferación celular y transporte intracelular. En los últimos años, hemos demostrado que HERC1 se encuentra distribuido entre citosol y membranas intracelulares como las del Complejo de Golgi y endosomas, que une y/o colocaliza con proteínas involucradas en la formación y liberación de las vesículas como ARF1, ARF6, Rab3, Rab5, Clatrina y la chaperona Hsp70, que une a moléculas reguladoras del tráfico intracelular como son ubiquitina y fosfoinosítidos, que estimula la disociación de nucleótidos de guanina ,que puede funcionar como un enzima E3-ubiquitina ligasa, y que se acumula en protrusiones de membrana ricas en actina en respuesta a la activación de la GTPasa ARF6. Como continuación de estos estudios, nuestro actual proyecto tiene como objetivo principal estudiar como la proteína HERC1 regula el tráfico vesicular y analizar como afecta a este tráfico la mutación de HERC1 encontrada en los ratones tambaleantes y knock-out. En concreto nos centraremos en dos aspectos: la formación de la cubierta de vesículas (tipo clatrina y COP) en membranas intracelulares (Golgi y endosomas) y en la liberación de esta cubierta en las vesículas aisladas. Para abordar estos estudios generaremos ratones knock-out de HERC1 a partir de células madre embrionarias del gen HERC1 mutado y dispondremos de unos ratones denominados tambaleantes que contienen una mutación puntual del gen HERC1. Este cambio parece ser suficiente para generar una destrucción masiva de las células de Purkinje y producir el fenómeno de ataxia. La relación de la familia HERC con procesos de transporte intracelular, ciclo celular, regulación por ubiquitina y con enfermedades genéticas hace que los resultados previsibles de la realización de este proyecto puedan tener una gran repercusión en el campo de la biología celular y la biomedicina.
Ajuts per recerca:
“Regulación del tráfico
intracelular por la proteína HERC1 y sus
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| Comentaris: joseluisrosa@ub.edu Última actualització: 28 de març de 2008. |