Sección de Farmacología

Unidad de Farmacología, Farmacognosia y Terapéutica

Escubedo, Elena; Camarasa, Jordi; Pubill, David

Farmacología de los derivados anfetamínicos

La línea de investigación se enmarca en el estudio de los diferentes aspectos relacionados con la neurotoxicidad y efectos conductuales de los derivados anfetamínicos, especialmente el éxtasis (MDMA). Nuestro grupo ha puesto en marcha un modelo in vitro para estudiar estos efectos sobre el SNC que nos ha permitido determinar que la neurotoxicidad se debe a la aparición de radicales libres que provienen de la dopamina y de un exceso de calcio. Hemos visto que este calcio proviene de la apertura de los canales iónicos acoplados a receptores nicotínicos, lo que nos empujó al estudio de la interacción del MDMA con estos receptores. Hemos caracterizado esta interacción tanto desde el punto de vista experimental como computacional. La afinidad que presenta el MDMA por estos receptores tiene varias consecuencias:

A) Interacción con el receptor nicotínico alfa7: Utilizando técnicas fluorimétricas hemos visto que la MDMA se comporta como agonista parcial de este receptor, induciendo la entrada de calcio. La neurona no puede tamponar esta sobrecarga de calcio, por lo que activa vías calcio-dependientes, estrechamente relacionadas con la muerte neuronal. Esto implica que bloqueando este receptor nicotínico podríamos prevenir la neurotoxicidad inducida por MDMA. Esta hipótesis la hemos comprobado in vivo con animales de experimentación, donde un antagonista nicotínico, presente ya en el mercado, nos ha permitido evitar la lesión neurotóxica por MDMA. Asimismo, estos animales así protegidos dejaban de presentar los déficits de memoria característicos de los consumidores crónicos. El estudio actual se basa en determinar el conjunto de reacciones bioquímicas que se activan por este exceso de calcio y su implicación en la lesión. Tenemos la hipótesis de que el consumo de MDMA puede producir una alteración del número de receptores glutamatérgicos presentes en la membrana, modificando de este modo tanto la 'long term potentiation' característica del glutámico como la excitotoxicidad mediada por este aminoácido. Próximamente se iniciará el estudio de las modificaciones de las espinas dendríticas en el córtex e hipocampo de los animales tratados con MDMA.
B) Interacción con el receptor nicotínico alfa4beta2: Este receptor está implicado estrechamente con los procesos de adicción, especialmente a la nicotina. Hemos observado que el tratamiento con MDMA induce un aumento significativo de la población de estos receptores, favoreciendo así el proceso adictivo. Basándonos en esto, hemos propuesto que las sustancias que existen actualmente en el mercado para el tratamiento del tabaquismo podrían ser útiles para tratar la dependencia a anfetaminas. En este sentido una de nuestras líneas actuales de estudio consiste en el uso de técnicas específicas comportamentales para evidenciar esta dependencia y como ésta puede ser modulada por los fármacos existentes en el mercado para tratar la adición al tabaco.
Aparte de todo esto se llevan a cabo estudios sobre la alteración de la funcionalidad del transportador de dopamina y serotonina por MDMA, sobre la función de un metabolito de la MDMA en todo el proceso, la supresión de la actividad inmunitaria, y la evidenciación in vivo de los efectos neurotóxicos utilizando técnicas de Tomografía por Emisión de Positrones. Asimismo estamos iniciando el estudio de un nuevo derivado anfetamínico, de aparición reciente en el mercado, que ha ocasionado varias muertes y cuyos efectos se desconocen totalmente.

Líneas de investigación

Áreas de Experiencia

Proyectos de investigación

Publicaciones de los últimos tres años

Martínez-Clemente, J.,  Escubedo, E., Pubill, D., Camarasa, J.

Interaction of mephedrone with dopamine and serotonin targets in rats

Eur. Neuropsychopharmacol. (2012) 22: 231-236.

 

Camarasa,J., Garcia-Rates, S., Pubill, D., Escubedo, E.

Methamphetamine and 3,4-methylene-dioxymethamphetamine. From classical to new molecular mechanisms of neurotoxicity. A review. In Amphetamines: Neurobiological Mechanisms, Pharmacology and Effects. A Rincón ed., Nova Publishers . New York (2012). 45-74

 

Camarasa, J., Rodrigo, T., Pubill, D., Escubedo, E.

Memory impairment induced by amphetamine derivatives in laboratory animals and in humans. A review

Biomol. Concepts (2012) 3:1-12.

 

Pubill, D., García-Ratés, S., Escubedo, E., Camarasa, J.

Los receptores nicotínicos neuronales: una nueva diana regulada por los derivados anfetamínicos e implicada en su neurotoxicidad.

Farmacología y Toxicología (2012) 2: 1-16.

 

López-Arnau, R., Martínez-Clemente, J., Pubill, D., Escubedo, E., Camarasa, J.

Comparative neuropharmacology of three psychostimulant cathinone derivatives: butylone, mephedrone and methylone.

Br. J. Pharmacol (2012) 167:407-420.

 

Blanco, E., Camarasa, J., Faura, C.C., Iglesias-Osma, M.M., del Pozo, E.

Nuevos medicamentós 2011-2012: Bodceprevie/telaprevir, dapaglifocina, granisetron TD, ruxolitinib,y tapendalol.

Actualidad en Farmacología y Terapèutica (2012), 10:251-263.

 

Pubill, D., García-Ratés, S., Camarasa, J., Escubedo, E.

3,4-Methylenedioxy-methamphetamine induces in vivo regional up-regulation of central nicotinic receptors in rats and potentiates the regulatory effects of nicotine on these receptors.

Neurotoxicology (2013) 35:41-49

 

Ciudad, A., Camarasa, J., Pubill, D., Escubedo, E.

Heteromeric nicotinic receptors are involved in the sensitization and addictive properties of MDMA in mice

Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiat. (2013) 44: 201-209.

 

Pérez-Cáceres, D., Ciudad, A., Rodrigo, M.T., Pubill, D.,Camins, A., Camarasa, J., Escubedo, E., Pallàs, M.

Depression-like behavior is dependent on age in male SAMP8 mice.

Biogerontology (2013) 14:165–176

 

Martínez-Clemente, J., López-Arnau, R., Carbó M., Pubill, D., Camarasa, J., Escubedo, E.,

Mephedrone pharmacokinetics after intravenous and oral administration in rats: relation to pharmacodynamics.

Psychopharmacology (2013) 229:295-306.

 

López-Arnau, R., Martínez-Clemente, J., Carbó, M., Pubill, D., Escubedo, E., Camarasa, J.

An integrated pharmacokinetic and pharmacodynamic study of a new drug of abuse, methylone, a synthetic cathinone sold as 'bath salts'.

Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiat. (2013) 45:64-72.

 

Abad, S., Fole, A., del Olmo, N., Pubill, D., Pallàs, M., Junyent, F., Camarasa, J., Camins, A., Escubedo, E.

MDMA enhances hippocampal-dependent learning and memory under restrictive conditions, and modifies hippocampal spine density

Psychopharmacology (2014) 231:863–874.

 

Ciudad-Roberts, A., Camarasa, J., Escubedo, E., Pubill D.

Protracted treatment with MDMA induces heteromeric nicotinic receptor up-regulation in rat brain: an autoradiography study.

Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiat. (2014) 53: 1–8.

 

Abad, S., Junyent, F., Auladell, C., Pubill, D., Pallàs, M., Camarasa, J.,  Escubedo, E.,  Camins, A.

3,4-Methylenedioxymethamphetamine enhances kainic acid convulsive susceptibility

Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiat. (2014) 54: 231–242.

 

Martínez-Clemente, J., López-Arnau, R., Abad, S., Pubill, D., Escubedo, E.,  Camarasa, J.

Dose and time-dependent selective neurotoxicity induced by mephedrone in mice.

Plos One (2014) 9:e99002

 

López-Arnau, R., Martínez-Clemente, J., Abad, S., Pubill, D., Camarasa, J., Escubedo, E.

Repeated doses of methylone, a new drug of abuse, induce changes in serotonin and dopamine systems in the mouse.

Psychopharmacology (2014) 231:3119–3129

 

Llabrés, S., García-Ratés, S., Cristobal-Lecina, E., Riera, A., Borrell, JI., Camarasa, J., Pubill, D., Luque, FJ., Escubedo, E.

Molecular basis of the selective binding of MDMA enantiomers to the Alpha4Beta2 nicotinic receptor subtype: synthesis, pharmacological evaluation and mechanistic studies

Eur. J. Med. Chem. (2014) 81:35-46.

 

López-Arnau, R., Martínez-Clemente, J., Pubill, D.,  Escubedo, E., Camarasa, J.

Serotonergic impairment and memory deficits in adolescent rats after binge exposure of methylone.

J Psychopharmacol. (2014)  DOI: 10.1177/0269881114548439

Tesis Doctorales presentadas en los últimos tres años

Colaboraciones con otros grupos de investigación

Integrantes del grupo

Dra. Elena Escubedo Rafa. Catedrática.

Dr. Jordi Camarasa Garcia. Catedrático.

Dr. David Pubill Sánchez. Profesor titular.

Sara Garcia Ratés. Doctoranda.

Jose Martinez. Doctorando.