Departament de Genètica 


GENÈTICA MOLECULAR
 HUMANA


Susana Balcells
Neus Cols
Bru Cormand
Roser Gonzàlez
Daniel Grinberg
Gemma Marfany
Lluïsa Vilageliu

DANIEL GRINBERG


contacte
historial
recerca
publicacions


LÍNIES DE RECERCA


1) Bases genètiques de la malaltia de Gaucher i altres trastorns lisosòmics

Els trastorns lisosòmics són un grup de malalties hereditàries degudes a mutacions en gens que codifiquen enzims lisosòmics. El defecte enzimàtic causa l'acumulació de diferents substrats. El nostre treball va començar el 1992 amb l'anàlisi molecular de la malaltia de Gaucher. Posteriorment vam expandir el nostre treball per desenvolupar estudis similars en les malaties de Sanfilippo A, B i C, gangliosidosi GM1/Morquio B, Maroteaux-Lamy, deficiència múltiple en sulfatases, Niemann-Pick de tipus A/B i C i síndrome de Krabbe. L'estudi inclou la identificació de mutacions, l'establiment de correlacions genotip-fenotip, l'estudi dels mecanismes generadors d'al·lels recombinants, l'anàlisi de l'expressió i la caracterització d'al·lels mutats, l'estudi de mutacions que afecten l'empalmament (splicing), el trànsit, l'estructura de la proteïna i el nonsense mediated decay, la cerca de noves estratègies terapèutiques i la generació de models cel·lulars mitjançant interferència de RNA i cel·lules iPS.


Plantilla
Dr. Daniel Grinberg
Dra. Lluïsa Vilageliu
Dr. Bru Cormand


Doctorands
Isaac Canals


Estudiants de màster
Marina Rigau


Personal tècnic
Mònica Cozar


Col·laboradors
Dr. Gregory Pastores (NYU Medical Center, Nova York, EUA)
Dra. Sílvia Atrian (Dept. de Genètica, Universitat de Barcelona)
Dra. Maria Josep Coll (Institut de Bioquímica Clínica, Barcelona)
Dra. Mercè Pineda (Hospital Sant Joan de Déu, Barcelona)
Dra. Gemma Fabrias (CSIC, Barcelona)
Dra. Josefina Casas (CSIC, Barcelona)
Dra. Marina Szlago (Laboratorio Dr. N.A.Chamoles, Buenos Aires, Argentina)
Dra. Magdalena Ugarte (Universidad Autónoma de Madrid)
Dra. Francisca Sanchez (Universidad de Málaga)



2) Bases genètiques de l’osteoporosi i altres fenotips ossis

La pèrdua de densitat mineral òssia (DMO), així com els defectes de la microarquitectura de l'os són el preàmbul de la fractura osteoporòtica. Treballs fets amb bessons i amb famílies han demostrat que una part important de la variabilitat en la DMO és deguda a factors genètics. S'ha establert una cohort de 1098 dones postmenopàusiques espanyoles (anomenada cohort BARCOS) i es disposa de DNA, mesures de DMO i dades sobre fractures de totes les participants. Inicialment es van fer estudis dels gens candidats COL1A1 i CYP19, que codifiquen la cadena 1 del col.lagen de tipus I i l'enzim aromatasa, respectivament, tant funcionals com d'associació amb la DMO i es van estudiar altres polimorfismes dels candidats clàssics - VDR, ESR1 i TGF, - com part del projecte Europeu GENOMOS. Posteriorment hem fet l’anàlisi global de quatre gens (LRP5, OPG, RANK i RANKL) a base de genotipar un nombre elevat de SNPs rellevants de la seva seqüència i seguidament hem fet estudis funcionals de polimorfismes associats a la patologia. També hem estudiat les bases genètiques de fenotips ossis monogènics (patològics o no) com l'alta massa òssia i les exostosis múltiples hereditàries, emprant pacients espanyols i argentins. Recentment hem participat en una meta-anàlisi de dades de GWAs (Genome Wide Association Analyses) de DMO i fractura osteoporòtica realitzada pel consorci Europeu GEFOS-GENOMOS. Actualment seguim els estudis funcionals sobre el gen LRP5 i la seva regulació per part del factor de transcripció Runx2 i comencem a aplicar la seqüenciació massiva a la reseqüenciació dels loci genomics que s’han trobat relacionats amb la fractura osteoporòtica.


Plantilla
Dr. Daniel Grinberg
Dra. Susana Balcells


Postdoctors
Dra. Roser Urreizti


Doctorands
Patricia Sarrion
Behjat Gholami


Personal tècnic
Mònica Cozar


Col·laboradors
Dr. Adolfo Díez-Pérez (Servei de Medicina Interna, Hospital del Mar, Barcelona)
Dr. Leonardo Mellivobski (Servei de Medicina Interna, Hospital del Mar, Barcelona)
Dr. Xavier Nogués Solan (Servei de Medicina Interna, Hospital del Mar, Barcelona)
Dr. Roberto Elosúa (Institut Municipal d'Investigacions Mèdiques, Barcelona)
Dr. Stuart Ralston (University of Edimburgh, Regne Unit)
Dr. André Uitterlinden (Erasmus University Rotterdam, Holanda)
Sergi Vives Civit (Departament de Estadística, Facultat Biologia, Universitat de Barcelona).



3) 3) Homocisteïna i malaltia: aspectes genètics de l'homocistinúria i de la hiperhomocisteinèmia

L’homocisteïna és un aminoàcid no-proteïnogènic, producte de la desmetilació de la metionina. Els nivells elevats d’homocisteïna en el plasma s’associen a estats patològics. La hiperhomocisteïnèmia greu, amb homocistinúria, és una malaltia rara, autosòmica recessiva, causada principalment per mutacions en el gen CBS. Hem cercat mutacions d’aquest gen en uns 60 pacients homocistnúrics espanyols, portuguesos, argentins i colombians. Hem identificat una mutació prevalent —T191M— que representa més del 50% dels al·lels mutats, i hem investigat el seu possible origen únic. També hem identificat mutacions noves i hem fet proves funcionals de la seva patogenicitat. La hiperhomocisteïnèmia moderada és un factor de risc independent per a la patologia vascular i té un fort component genètic. Hem investigat la possible associació de deu polimorfismes de cinc gens candidats (CBS, MTHFR, MTRR, MTR i GCPII) amb la patologia cardiovascular. D’altra banda, hem realitzat l'anàlisi de cinc pacients de homocistinúria por mutacions en el gen MTHFR, una forma molt menys freqüent de la patologia. Actualment seguim estudiant l’activitat de les mutacions de canvi d’aminoàcid que identifiquem com a noves en fer els diagnostics de pacients amb homocistinúria clàssica.


Plantilla
Dr. Daniel Grinberg
Dra. Susana Balcells


Postdoctors
Dra. Roser Urreizti


Personal tècnic
Mònica Cozar


Col·laboradors
Dr. Rafael Artuch (Hospital St. Joan de Déu, Esplugues de Llobregat, Barcelona)
Dr. Xavier Pintó (Unitat d'Arteriosclerosi, Centre Sanitari Universitari de Bellvitge, Barcelona)
Dra. Laura Vilarinho (Porto, Portugal)
Dra. María Luz. Couce (Santiago de Compostel·la)
Dra. Raquel Kremer (Córdoba, Argentina)
Dr. Jan P. Kraus (University of Colorado, Denver, CO, EUA)
Dra. Sílvia Atrian (Dept. de Genètica, Universitat de Barcelona)
Dra. Magdalena Ugarte (Universidad Auónoma de Madrid)
Dra. Francisca Sánchez (Universidad de Málaga)



4) Seqüenciació d’exomes en la Síndrome “Opitz C-trigonocefàlia” (OCTS)

La síndrome d’Opitz C-trigonocefàlia (OCTS) és una anomalia congènita múltiple caracteritzada per trigonocefàlia, retard mental, aparença facial característica, pell redundant, anormalitats a les extremitats i articulacions i alteracions viscerals. Hi ha evidències a favor d’una herència autosòmica recessiva: cromosomes normals a la majoria dels pacients, pares no afectats amb descendència afectada múltiple, proporcions iguals dels dos sexes en individus afectats i aparellaments consanguinis. No obstant, poden haver-hi formes dominants. S’han identificat alteracions moleculars al gen CD96 en uns pocs casos, tot indicant que hi ha heterogeneïtat genètica. Aquest projecte té per objectiu buscar nous gens Optiz C mitjançant la seqüenciació de l’exoma de 10 pacients no emparentats. La seqüenciació d’exomes és una nova opció per a la identificació de gens responsables de trastorns mendelians quan no hi ha pistes sobre la funció gènica i quan no es disposa de famílies grans per fer anàlisi de lligament. La seqüenciació dirigida de l’exoma implica la captura i inspecció de totes les subseqüències del genoma que codifiquen proteïnes. Diverses publicacions recents demostren la seva utilitat en la identificació de mutacions responsables de trastorns monogènics.


Plantilla
Dra. Susana Balcells
Dr. Bru Cormand
Dr. Daniel Grinberg
Dra. Lluïsa Vilageliu


Postdoctors
Dra. Roser Urreizti


Col·laboradors
Dr. John M Opitz (University of Utah School of Medicine, Salt Lake City, EUA)
Dr. Giovanni Neri (Universitá Cattolica del Sacro Cuore, Roma, Itàlia)
Carles Godall (Associació Síndrome Opitz C