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Bases cel•lulars i moleculars de la plasticitat i l'aprenentatge

Bases cel•lulars i moleculars de la plasticitat i l'aprenentatge

M. Dierssen J. Tomàs

Objetivo

La asignatura está orientada a proporcionar al alumno conocimientos básicos acerca de los cambios celulares y moleculares que se poroducen como consecuencia de los procesos de aprendizaje y memoria. Abarca aspectos de plasticidad funcional y estructural desde diferentes perspectivas. Se trata de proporcionar las herramientas conceptuales que permitan obtebner una visión global del problema y desarrollar un pensamiento científico crítico.

Presentación

Aprendizaje y memoria son dos procesos relacionados que originan cambios adaptativos en la conducta. El concepto de plasticidad sináptica se ha desarrollado principalmente en estudios relacionados con la memoria y el aprendizaje. Las neuronas no constituyen un elemento estático. Por el contrario, poseen una plasticidad que convierte su estructura y función en elementos altamente moldeables. Los cambios celulares de duración variable en la función sináptica y con origen en estímulos externos que dan lugar a aprendizaje, son denominados plasticidad sináptica. La estabilización de los cambios neurales que tienen lugar tras el aprendizaje permite el mantenimiento a largo plazo de la memorias. En estos procesos están implicadas las regiones cerebrales que procesan información sensoperceptiva, motora y emocional, como la neocorteza, el neoestriado, el cerebelo o la amígdala. El sistema hipocampal juega un papel fundamental en la memoria declarativa mientras que la llamada memoria de trabajo se basa en interacciones entre la corteza prefrontal y otras regiones cerebrales. La evocación de las memorias complejas generalmente consiste en un proceso activo de reconstrucción del pasado que incluye las nuevas experiencias del sujeto que recuerda. La reactivación de las viejas memorias puede iniciar procesos genuinos de reconsolidación o extinciónque dependen de procesos activos que reinician la consolidación o favorecen la expresión de ciertas memorias.

Lecturas recomendadas:

1.- Cooke SF, Bliss TV. Plasticity in the human central nervous system.
Brain. 2006 Jul;129(Pt 7):1659-73.
2.- Sara SJ. Retrieval and reconsolidation: toward a neurobiology of remembering. Learn Mem. 2000 Mar-Apr;7(2):73-84
3. Knott GW, Holtmaat A, Wilbrecht L, Welker E, Svoboda K. Spine growth precedes synapse formation in the adult neocortex in vivo. Nat Neurosci. 2006 Sep;9(9):1117-24
4. Levenson JM, Sweatt JD. Epigenetic mechanisms in memory formation. Nat Rev Neurosci. 2005 Feb;6(2):108-18.
5. Galsworthy MJ, Paya-Cano JL, Liu L, Monleon S, Gregoryan G, Fernandes C, Schalkwyk LC, Plomin R. Assessing reliability, heritability and general cognitive ability in a battery of cognitive tasks for laboratory mice. Behav Genet. 2005 Sep;35(5):675-92.
6. Nader K. Memory traces unbound. Trends Neurosci. 2003 Feb;26(2):65-72.
7. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Neural mechanisms of addiction: the role of reward-related learning and memory. Annu Rev Neurosci. 2006;29:565-98.
8. Dierssen M, Ramakers GJ. Dendritic pathology in mental retardation: from molecular genetics to neurobiology. Genes Brain Behav. 2006;5 Suppl 2:48-60.

Profesores

Mara Dierssen, Centro de Regulación Genómica, Barcelona
Luís Pérez-Jurado, Universidad Pompeu Fabra, Barcelona
Mario Cáceres, Centro de Regulación Genómica, Barcelona
L.auro Sumoy. Centro de Regulación Genómica, Barcelona
Rosa María Escorihuela, Universidad Autonoma de Barcelona
Jordi Petriz, Hospital Vall d'Hebrón, Barcelona
Mariona Arbones, Centro de Regulación Genómica, Barcelona
Miguel Morales, CSIC
Josep Tomàs, Universitat de Reus
M. Santafé, Universitat de Reus
M.A. Lanuza, Universitat de Reus
N.Garcia, Universitat de Reus
Fernando Giráldez, Universidad Pompeu Fabra, Barcelona
Laia Acarin, Universidad Autonoma de Barcelona
Jordi Alberch, Universidad de Barcelona
José Rodríguez, Universidad Autonoma de Barcelona
Olga Millán, Institut d’Alta Tecnologia, PRBB

Criterios de evaluación

Se evaluarán los conocimientos adquiridos durante el curso y la participación del alumno en las actividades organizadas.

Procedimientos de evaluación

Un 20% de la nota dependerá de la asistencia. El 80% dependerá de las actividades que se proponen al alumno:
1. Presentación de los ponentes, y moderación de la discusión
2. Propuesta de proyecto de investigación acerca de uno de los temas tratados en el curso (actividad por parejas)

Classes teóricas

Las clases teóricas se impartirán en el aula 61.101, de la Universidad Pompeu Fabra.
Se proporcionará material complementario y un resumen de la clase siempre que ello sea posible. El material estará asimismo disponible para los alumnos en http://dossiers.ub.edu/

Programa

Clases magistrales

13 al 17 de noviembre, de 17 a 20h, Universidad Pompeu Fabra, Aula: 61.101 (Excepto curso práctico, ver más abajo)

Día 13-11-06

Presentación del Curso. (M. Dierssen, CRG)

Tema 1: Correlatos Moleculares del Desarrollo y la Plasticidad Sináptica Dependiente de la Experiencia. (F. Giráldez, UPF)

Tema 2: Neurogénesis en adulto, un ejemplo de la plasticidad estructural del cerebro (M. Arbonés, CRG)

Tema 3: Regeneración axonal en respuesta a lesión (L. Sumoy. CRG)

Día 14-11-06

Tema 4: Molecular signalling pathways in LTP (J. Rodríguez, UAB) Pendiente

Tema 5: Memory Processing in the Hippocampal Formation. Molecular mechanisms underlying long-term potentiation (LTP) and long-term depression (M. Morales, CSIC)

Tema 6: Synaptic mechanisms contributing to memory storage for learned fear in the amygdada (R.M. Escorihuela, UAB)

Día 15-11-06

Practical Course

Universidad de Reus. De 10.30 a 17h. Aula: 101

1. Practical course: The neuromuscular synapsis as an experimental model for the induction of functional plasticity phenomena (electrophysiology), and observation of plastic changes in the synaptic structure (morphology and immunocitochemistry). J. Tomàs, M. Santafé, M.A. Lanuza i N.Garcia (UR).
2. Role of synaptic plasticity in distant, rapid and precise neuronal communication (discussion seminar). J. Tomàs, M. Santafé, M.A. Lanuza i N.Garcia (UR).

Día 16-11-06

Tema 9: Factores neurotróficos que promueven la arborización dendrítica: principios que gobiernan la organización de la microestructura neuronal. (J. Alberch, UB)

Tema 10: Cambios neuronales durante el envejecimiento: árboles dendríticos y plasticidad sináptica (L. Acarin, UAB)

Tema 11: Plasticidad del genoma y evolución cognitiva en los homínidos (L. Pérez-Jurado, UPF)

Día 17-11-06

Tema 12: Bases genéticas de la función cerebral humana en estudios de genómica comparada (M. Cáceres, CRG)

Tema 13: Papel functional de las células madre en la auto-renovación y multipotencialidad en el adulto (J. Petriz, Vall d'Hebrón)

Tema 14: Ponencia Invitada: Molecular pathways involved in morphological plasticity (W. Crusio, CNRS)

Program

Theoretical course

November 13 to 17, from 17 to 20 h, University Pompeu Fabra, Class: 61.101 (Except practical course, see below)

13-11-06

Presentation of the Course. Synaptic Plasticity, Learning, and Memory: Concepts and history (M. Dierssen, CRG)

Tema 1: Molecular Correlates of Activity-dependent Development and Synaptic Plasticity. (F. Giráldez, UPF)

Tema 2: Neurogenesis in the adult: an example of structural plasticity (M Arbonés, CRG)

Tema 3: Axonal regeneration in response to damage (L. Sumoy. CRG)

14-11-06

Tema 4: Neurotrophic factors promoting neuronal arborization: principles governing the organization of teh dendritic tree (J. Alberch, UB)Molecular signalling pathways in LTP (J. Rodríguez, UAB)

Tema 5: Memory Processing in the Hippocampal Formation. Molecular mechanisms underlying long-term potentiation (LTP) and long-term depression (M. Morales, CSIC)

Tema 6: Genetic mechanisms contributing to altered memory storage for learned fear (R.M. Escorihuela, UAB)

15-11-06

Practical Course

University of Reus. From 10.30 to 17h. Class: 101

1. Practical course: The neuromuscular synapsis as an experimental model for the induction of functional plasticity phenomena (electrophysiology), and observation of plastic changes in the synaptic structure (morphology and immunocitochemistry). J. Tomàs, M. Santafé, M.A. Lanuza i N.Garcia (UR).
2. Role of synaptic plasticity in distant, rapid and precise neuronal communication (discussion seminar). J. Tomàs, M. Santafé, M.A. Lanuza i N.Garcia (UR).

16-11-06

Tema 9: Neurotrophic factors promoting neuronal arborization: principles governing the organization of the dendritic tree (J. Alberch, UB)

Tema 10: Neuronal changes during aging: dendritic trees and synaptic plasticity (L. Acarin, UAB)

Tema 11: Genome plasticity and cognitive evolution in hominoids (L. Pérez-Jurado, UPF)

17-11-06

Tema 12: Genetic basis of human cerebral function in comparative genomic studies (M. Cáceres, CRG)

Tema 13: Functional role of stem cells for self-renewal and multipotency in the adult. (J. Petriz, Vall d'Hebrón)

Tema 14: Invited lecture: Molecular pathways involved in morphological plasticity (W. Crusio, CNRS)

Tema 1: Correlatos Moleculares del Desarrollo y la Plasticidad Sináptica Dependiente de la Experiencia. (F. Giráldez, UPF)

La organización del sistema nervioso requiere precisos mecanismos que operan durante el desarrollo embrionario. El plan básico de la organización regional del cerebro y la especificación de los tipos celulares depende en gran medida de mecanismos con un alto grado de determinación genética. Más adelante, las conexiones entre las neuronas se adquieren mediante mecanismos moleculares que guían a los axones y establecen las conexiones sinápticas que son también en gran parte procesos determinísticos y forman parte del plan básico del desarrollo de cada organismo. Sin embargo, y más acentuado a lo largo de la filogenia, la anatomía final de las conexiones neuronales tiene su origen en mecanismos que dependen de la actividad del propio sistema. Este proceso por el cual el desarrollo del sistema nervioso depende de su propia actividad fue descubierto y es característico de los sistemas sensoriales. Sin embargo, subyace posiblemente a la organización general del sistema nervioso y es un magnífico ejemplo de cómo la neurofisiología ha comenzado a ofrecer explicaciones celulares y moleculares a observaciones que los psicólogos y neurólogos han realizado a lo largo de muchos años. Esta confluencia es la que ha dado origen al desarrollo de la llamada neurociencia cognitiva.

La observación de partida tiene su origen en los estudios de Hubel y Wiesel, en los años setenta, en los que descubrieron que la organización de las columnas de dominancia ocular requiere de la experiencia sensorial. Las columnas de dominancia ocular constituyen un módulo de organización básico de la corteza visual y de ellas depende la capacidad de la percepción de la profundidad. Estos autores descubrieron que las columnas de dominancia ocular se desarrollan en el período post-natal y dependen de la actividad asincrónica de los dos ojos y del desarrollo de mecanismos de competencia entre las proyecciones de los dos ojos. El proceso sucede durante un período crítico tras el nacimiento durante el cual la interrupción de la actividad provoca una pérdida irreversible de la organización cerebral y con ello de las capacidades perceptivas. Estudios más recientes han mostrado que la organización anatómica del cuerpo geniculado lateral, primera estación sináptica de la vía visual, si bien tiene lugar antes del nacimiento, también depende de la actividad eléctrica de las proyecciones retinianas. En este caso, parece ser que la actividad espontánea de las células ganglionares “in utero” es necesaria y suficiente para establecer la organización binocular en láminas alternantes, característica del cuerpo geniculado.

Estos y otros trabajos muestran que al menos en los sistemas sensoriales, y posiblemente por extensión el sistema nervioso, muestran un período de desarrollo pre- y post-natal en el cual éste depende de su propia funcionalidad. Esta idea tiene implicaciones interesantes en ámbitos diversos de la educación, la psicología infantil o la medicina. Además, constituye un magnífico contraejemplo para algunas ideas simplistas sobre la genetización de la conducta.

Referencias
1.- Kandel, E. Jessell, TR & Sanes, JR. in Principles of Neural Sciences Cap 56, Kandel, E. (2000) Sensory Experience and the Fine Tunning of Synaptic Connections
2.- Sur, M. & Rubenstein, JL. (2005) Patterning and Plasticity of the Cerebral Cortex. Science, 310: 805-810

Tema 2: Neurogénesis en adulto, un ejemplo de la plasticidad estructural del cerebro (M. Arbonés, CRG)

En contra de lo que se ha considerado durante muchos años como dogma, la neurogénesis en los mamíferos continúa activa durante toda la vida en dos regiones o nichos neurogénicos del cerebro; la zona subventricular de la pared lateral del ventrículo (ZSV) y la zona subgranular del giro dentado en el hipocampo (ZSG). En estos nichos residen células madre que se dividen muy lentamente y tienen la capacidad de generar neuronas que se diferencian, maduran y finalmente se integran en los circuitos existentes.
Las neuronas generadas en la ZSV migran tangencialmente a través de la estría migratoria rostral hacia el bulbo olfatorio donde se diferencian en neuronas granulares y periglomerulares. En el giro dentado, los progenitores neurales migran una distancia muy corta hacía la capa granular interna donde se diferencian en neuronas granulares. En la actualidad se conoce bastante bien la identidad y las características de las células que componen estos nichos neurogénicos.
La neurogénesis en adulto no es un simple mecanismo de reposición de neuronas sino que es un proceso dinámico, finamente regulado y modulado por el ambiente. Por un lado, existen factores intrínsecos (expresados por las células madre y progenitores neurales) como los factores de trascripción, PAX6 y OLIG2, que controlan la proliferación y especificación de los precursores neurales. Por otro, factores extrínsecos, entre los que se encuentran neurotrasmisores, hormonas y factores de crecimiento, actúan sobre las células madre regulando la producción de neuronas, su migración, maduración y supervivencia. Este proceso es además modulado por el entorno. Así por ejemplo, se sabe que el ejercicio físico tiene un efecto positivo en la ZSG, pues incrementa la proliferación de los precursores neurales, mientras que el estrés tiene el efecto negativo contrario. Por último, algunos estímulos patológicos parecen tener también un fuerte impacto en la neurogénesis adulta.

Referencias
1.- van Praag H, Schinder AF, Christie BR, Toni N, Palmer TD, Gage FH. Functional neurogenesis in the adult hippocampus. Nature. 2002 Feb 28;415(6875):1030-4.

2.- Mirescu C, Peters JD, Gould E. Early life experience alters response of adult neurogenesis to stress. Nat Neurosci. 2004 Aug;7(8):841-6. Epub 2004 Jul 25.

Tema 3: Regeneración axonal en respuesta a lesión (L. Sumoy. CRG)

Resumen: El sistema nervioso central carece de capacidad regenerativa tras el daño axonal. Esto se atribuye a la presencia de actividades que inhiben el crecimiento axonal que residen en la mielina. En los últimos diez años se han aislado los componentes de la mielina que ejercen esta actividad inhibidora. Se trata de tres glicoproteínas de membrana, Nogo (neurite outgrowth inhibitor), OMGP (oligodendrocyte myelin glycoprotein) y MAG (myelin associated glycoprotein). Las tres pueden unirse a un complejo receptor integrado por el NgR (nogo receptor), p75-NGFR (el receptor de baja afinidad de neurotrofinas) y LINGO-1 (leucine and immunoglobulin nogo binding protein). El complejo receptor al unirse a inhibidores mielínicos activa RhoA que a su vez acaba induciendo la despolimerización de filamentos de actina y franando la extensión de neuritas. Moléculas que anulan la actividad de los ligandos o sus receptores pueden revertir el efecto inhibidor de la mielina y se están investigando terapias para mejorar la regeneración axonal tras lesiones de médula espinal. Ante estas observaciones es interesante explorar la posibilidad de que estas moléculas estén implicadas en la modulación de la plasticidad neuronal en el adulto.

Referencias
1.- Schwab JM, Tuli SK, Failli V (2006) The Nogo receptor complex: confining molecules to molecular mechanisms Trends Mol Med. 12(7):293-7.
2.- Yiu G, He Z. (2006) Glial inhibition of CNS axon regeneration.
Nat Rev Neurosci. 7(8):617-27.

Tema 5: Memory Processing in the Hippocampal Formation. Molecular mechanisms underlying long-term potentiation (LTP) and long-term depression (M. Morales, CSIC)

La LTP es un proceso fisiológico considerado como el mecanismo celular subyacente al almacenamiento de la memoria. El fenómeno se ha estudiado en diferentes tipos de sinapsis, siendo las del hipocampo una de las más exploradas. En el hipocampo hay tres vías aferentes importantes: la vía perforante, las fibras mossy y las colaterales de Schaffer. Por ejemplo, esa última vía hace sinapsis en las células piramidales de la región CA1. Si esta vía se estimula con un tren de estímulos de alta frecuencia, pero de corta duración, aumenta la magnitud de los PEPS con que responden las células piramidales y este aumento puede durar, en el animal intacto, horas o días o semanas. Es la potenciación duradera o LTP. Para que aparezca la LTP se necesita usar estímulos fuertes (estimulo tetanico), que activen muchas fibras aferentes simultáneamente. Por ello se considera que la LTP es asociativa ya que se produce un efecto cooperativo de los distintos terminales sobre una misma célula piramidal. Otra característica de la LTP es ser específica, es decir, aparece sólo en aquellas sinapsis que han sido estimuladas. La LTP requiere la participación tanto de la parte pre como de la post-sináptica. En ella se cumple, entonces la Regla propuesta por el psicólogo Donal Hebb (1949): "Cuando el axón de una célula A excita a otra célula B y repetidamente participa en la excitación de B, aparece un proceso de crecimiento o de cambio metabólico en una o en ambas células, de modo que aumenta la eficiencia de A para excitar a B". La depresión duradera (LTD) es considera también como otra forma de expresión de plasticidad sináptica. También se le ha descrito en diferentes regiones. Se le considera un mecanismo propio de aprendizaje en el cerebelo o también, un proceso por el cual en otras regiones, como en el hipocampo o en la neocorteza, se puede revertir la LTP. En estas regiones si se usan trenes de pulsos de 10 estímulos a 100 Hz, se induce la LTP, pero si se estimula por un largo período (10 minutos) a 1 Hz, se induce la LTD. En relación a las base moleculares de estos fenómenos, cuando se estimula a baja frecuencia , el glutamato liberado va a actuar sobre los receptores NMDA y no-MNDA y se producirá entrada de NA+ a través de los receptores de subtipo no-NMDA. Cuando se aumenta la fuerza del estímulo y la membrana sináptica es claramente despolarizada (condiciones de LTP) se anula el bloqueo por el ión magnesio de receptor NMDA. Esta situación permite mayor entrada de Na+ y de Ca+2 por esos canales. El resultado neto es el aumento del Ca +2 en la parte dendrítica,que activa quinasas dependientes de Ca+2 como la proteína quinasa dependiente de Ca+2 y calmodulina y la proteína quinasa C. Una de esas quinasas, una isoforma de la proteína quinasa C, queda persistentemente activa. Así queda inducido el estado de LTP: por despolarización, por entrada de Ca+2 y también la por activación por Ca+2 de la formación de segundos mensajeros retrógrados. En relación a este último factor se ha propuesto que al activarse la parte postsináptica, se generan en ella moléculas como el óxido nítrico (NO) o el monóxido de carbono (CO) los cuales fluyen a la parte presináptica, de ahí lo de mensajeros retrógrados. Estos mensajeros provocaría en la parte presináptica la activación de proteínas quinasas que mantendrían aumentada la liberación de neurotransmisor estimulando la potenciación.

En la actualidad la LTP se mantiene como la teoría más fuerte en el intento de explicar la plasticidad sináptica y el aprendizaje. Sin embargo, y a pesar de que han transcurrido más de tres décadas de su descubrimiento, aún estamos muy lejos de poder siquiera bosquejar una imagen que vincule los cambios moleculares y estructurales de las neuronas con el aprendizaje del habla por parte de un niño.

Referencias
Kandel . The molecular biology of memory storage: a dialogue between genes and synapses.Science 2001, vol 294; 1030-1038

Tema 6: Mecanismos sinápticos que contribuyen al almacén de memoria de miedo condicionado en la amígdala (R.M. Escorihuela, UAB)

El condicionamiento de miedo es una forma de aprendizaje asociativo a través del cual un estímulo sensorial inicialmente neutro adquiere propiedades aversivas (EC) por su emparejamiento con otro estímulo incondicionado aversivo (EI). Se conocen los circuitos cerebrales subyacentes a este tipo de aprendizaje y se sabe que cuando el estímulo condicionado es auditivo intervienen núcleos talámicos, la amígdala y la corteza auditiva. Más concretamente, parece que el núcleo lateral de la amígdala (LA) y las aferencias del núcleo geniculado medial del tálamo tienen un papel clave en la asociación EC-EI puesto que pequeñas lesiones de estas estructuras impiden el condicionamiento de miedo y se ha observado un aumento relevante en la respuesta de las neuronas LA al EC después del condicionamiento. Otros trabajos han demostrado que estas neuronas LA muestran potenciación a largo término (LTP) y que el condicionamiento de miedo produce cambios parecidos a los de la LTP en las conexiones sinápticas tálamo-amígdala y en los receptores postninápticos glutamatérgicos tipo AMPA. Además, el aumento de la respuesta de las neuronas LA al EC puede disociarse de la conducta de miedo que muestra el animal y se cree que el cambio en el ritmo de potenciales acción que muestran las neuronas LA pueden codificar el aprendizaje de la asociación EC-EI. Finalmente, también se han demostrado cambios en la neuronas LA en procesos de extinción; así, cuando se presenta el EC en ausencia del EI disminuyen la respuesta condicionada del animal y los potenciales de acción de las neuronas LA. Este fenómeno depende del contexto, y trabajos recientes muestran que son las neuronas LA y la corteza prefrontal medial quienes modulan esta dependencia.

Referencias
1.- Radley JJ, Johnson LR, Janssen WG, Martino J, Lamprecht R, Hof PR, LeDoux JE, Morrison JH (2006) Associative Pavlovian conditioning leads to an increase in spinophilin-immunoreactive dendritic spines in the lateral amygdala. Eur J Neurosci 24: 876-884.

2.- Rogan MT, Stäubli UV, LeDoux J (1997) Fear conditioning induces associative long-term potentiation in the amygdala. Nature 390: 604-607.

Tema 10 Cambios neuronales durante el envejecimiento: árboles dendríticos y plasticidad sináptica (Laia Acarin, Universidad Autónoma Barcelona)

El envejecimiento cerebral es el proceso que implica los cambios normales, inherentes y progresivos de la función fisiológica a lo largo de la vida. Además de importantes factores genéticos es muy importante la contribución de factores no-genéticos, como el estrés oxidativo en la progresión de los cambios ligados al envejecimiento cerebral. Las alteraciones que se observan más frecuentemente durante el envejecimiento cerebral normal, no patológico, incluyen aspectos macroscópicos como un progresivo descenso en peso y volumen que viene acompañado por un incremento del espacio ocupado por los ventrículos. Y cambios celulares y metabólicos como alteraciones en el espacio y composición del espacio extracelular, declive en los niveles de neurotransmisores y/o sus receptores, alteraciones en la vasculatura y la barrera hematoencefálica, aumento de la expresión de moléculas inflamatorias y activación de las células gliales. En las neuronas se ha demostrado que todo y que existe una progresiva disminución del número de neuronas en áreas muy concretas, la muerte celular no es muy importante en áreas corticales, donde las nueronas sufren atrofia, cambios en árboles dendríticos y sinapsis, alteraciones del citoesqueleto, y precipitación y acúmulo de macromoléculas.
En la discusión de clase hablaremos de los cambios neuronales inducidos por el envejecimiento, poniendo énfasis en los cambios en árboles dendríticos y formación de sinapsis así como en los cambios en el citoesqueleto neuronal. Compararemos los resultados más significativos mencionados en la revisión de Morrison & Hof publicada en el año 1997 (Life and Death of Neurons in the Aging Brain, Science 278:412), con la revisión más reciente de los mismos autores (Hof & Morrison, The aging brain: Morphomolecular senescence of cortical circuits, Trends in Neurosciences 27:607, 2004). Además comentaremos la infuencia de la dieta y la restricción calórica en los cambios celulares ligados al envejecimiento mediante la interpretación de los resultados de microarrays presentados por Prolla & Mattson en la revisión: Molecular Mechanisms of Brain Aging and Neurodegenerative Diseases: Lessons from Dietary Restriction, Trends in Neurosciences 24:S21, 2001.

Referencias
1.- Morrison & Hof Life and Death of Neurons in the Aging Brain, Science 278:412, 1997
2.- Hof & Morrison, The aging brain: Morphomolecular senescence of cortical circuits, Trends in Neurosciences 27:607, 2004
3.- Prolla & Mattson Molecular Mechanisms of Brain Aging and Neurodegenerative Diseases: Lessons from Dietary Restriction, Trends in Neurosciences 24:S21, 2001

Tema 12: Bases genéticas de las funciones cerebrales humanas a partir de estudios de genómica comparativa (Mario Cáceres, CRG)

Los estudios comparativos del cerebro en humanos y en chimpancés y otros primates pueden proporcionar claves sobre las diferencias relacionadas con funciones cognitivas y comportamientos exclusivamente humanos. En particular, en los últimos años se ha producido un gran desarrollo de las técnicas genómicas que ha permitido caracterizar las diferencias tanto en secuencia de DNA como en expresión génica a nivel de todo el genoma. A partir de aquí, hacen falta estudios detallados de los genes candidatos para determinar su papel real en nuestras funciones cerebrales. Un ejemplo, son los genes de la familia de las trombospondinas, que presentan una mayor expresión en la corteza cerebral humana y han sido implicados recientemente en el control de la formación de sinapsis.

Referencias
1.- Preuss, T. M., Cáceres, M., Oldham, M. C. & Geschwind, D. H. Human brain evolution: insights from microarrays. Nat. Rev. Genet. 5, 850-860 (2004).
2.- Pollard, K. S. et al. An RNA gene expressed during cortical development evolved rapidly in humans. Nature Aug 16th (2006).

Tema 13: Papel functional de las células madre en la auto-renovación y multipotencialidad en el adulto (J. Petriz, Vall d'Hebrón)

Las células madre de la Side Population están presentes en la mayoría de los tejidos estudiados y se caracterizan por su gran plasticidad y un elevado potencial de regeneración. Actualmente, no se conocen marcadores específicos para estas células y sólo pueden ser detectadas y aisladas mediante ensayos funcionales basados en citometría de flujo. En 1996, Goodell y colaboradores describieron por primera vez la presencia de una subpoblación de células madre muy minoritaria en la médula ósea. La Side Population (SP) está formada por células que se caracterizan por presentar una gran plasticidad, con gran capacidad de repoblación y de auto-renovación. Además, se encuentran en la mayor parte de los tejidos analizados: médula ósea, cerebro, músculo cardíaco y esquelético, endotelio, sistema nervioso, hígado, páncreas, piel y en sangre de cordón umbilical. También se han descrito en todas las especies de mamíferos estudiados: humanos, ratones, ratas, cerdos y primates no humanos, siendo menos del 0.1% de las células totales en tejidos adultos.

De especial interés y motivo de controversia a la vez, es el posible origen de células madre malignas dentro del compartimiento SP. Analizando diferentes muestras procedentes de pacientes afectos de cáncer y leucemias en nuestro laboratorio, hemos podido evidenciar cómo es posible detectar una fracción mucho mayor de células SP, con un incremento de hasta un 15%. Actualmente y en estos casos, es nuestro objetivo tratar de demostrar que la SP podría estar enriquecida en células madre tumorales, pudiendo ser éstas las responsables de dificultar o impedir la remisión del paciente a largo plazo, por sobreexpresión de transportadores multidroga. El importante descubrimiento de las células de la SP aporta una complejidad todavía mayor a la biología de las células madre humanas, con grandes implicaciones clínicas, como las aplicaciones relacionadas con el transplante de células madre o con protocolos específicos de terapia génica sobre células progenitoras muy indiferenciadas. El estudio de la SP puede aportar mucha información sobre el conocimiento de las células madre e incluso sobre la demostración de la existencia de las controvertidas células madre tumorales.

Referencias
1.- Barquinero J, Pellicer M, Petriz J. Aplicaciones terapéuticas de las células madre. Medicina Clínica, 2005 Apr 9;124(13):504-11.

2.- Challen GA, Little MH. A side order of stem cells: the SP phenotype.
Stem Cells. 2006 Jan;24(1):3-12