La tuberculosi és una de les grans amenaces per a la salut a escala mundial. Cada any moren uns 2 milions de persones per aquesta malaltia infecciosa, causada pel bacteri Mycobacterium tuberculosis. La manca d’efectivitat dels tractaments amb fàrmacs, causada per l’aparició de soques bacterianes multiresistents als nous medicaments, ha situat la tuberculosi en el punt de mira de la recerca internacional per definir noves eines terapèutiques contra aquesta malaltia.

Dissenyar noves teràpies per combatre la tuberculosi, que té una incidència especial a Àsia i Àfrica, és l’objectiu del projecte NOstress (Unraveling the molecular mechanism of nitrosative stress resistance in tuberculosis), coordinat a escala internacional pel professor Javier Luque (Departament de Fisicoquímica i Institut de Biomedicina de la UB - IBUB) dins l’Àrea de Salut del 7è Programa marc de la Unió Europea. En el projecte, gestionat a través de la FBG i amb el suport de l’Oficina de Projectes Europeus de Recerca (OPER), hi participen també els equips dirigits per Ignasi Fita (Institut de Recerca Biomèdica IRBB-CSIC); Kanak Dikshit (Institut de Tecnologia Microbiana, Índia); Darío Estrín (Universitat de Buenos Aires, Argentina) i Robert K. Poole (Universitat de Sheffield, Regne Unit).

El projecte NOstress es proposa identificar les bases moleculars de la resistència del M. tuberculosis a l’estrès nitrosatiu, és a dir, a l’excessiva formació del radical òxid nítric (NO). Aquesta molècula, que té activitat antibacteriana, és un dels factors del sistema immunològic que redueix el creixement del M. tuberculosis i la produeixen els macròfags durant el procés inicial d’infecció.

Des de fa temps, se sap que el M. tuberculosis té un mecanisme de resistència pel qual s’escapa dels efectes tòxics del NO. El micobacteri pot romandre en estat de latència per acció de l’òxid nítric produït pels macròfags durant el procés d’infecció, i es pot reactivar i ser infecciós anys després. Tot apunta que l’hemoglobina truncada N (trHbN) del M. tuberculosis té un paper cabdal en aquest procés de detoxificació del NO. Per aquest motiu conèixer com actua aquest mecanisme en el M. tuberculosis és una qüestió clau en la lluita contra la tuberculosi.

«Amb el projecte NOstress, volem confirmar la hipòtesi del mecanisme de defensa que opera a través de l’hemoglobina truncada N», comenta Javier Luque, coordinador del projecte europeu i membre de l’Institut de Biomedicina de la UB (IBUB) i de la Xarxa de Referència de Química Teòrica i Computacional. «En els primers estadis de la infecció, l’hemoglobina truncada N (trHbN) té un paper essencial en la detoxificació del NO, i això és el que volem estudiar. És evident que, quan la infecció avança, hi entren en joc altres factors que afectaran el progrés de la malaltia i l’estat de latència del micobacteri en el pacient».

Com lluita el micobacteri contra l’estrès nitrosatiu? Concretament en el cas del micobacteri, la forma oxigenada de l’hemoglobina truncada N (trHbN) té capacitat per transformar l’òxid nítric (NO) en un producte innocu, l’anió nitrat (NO₃^-), a través d’una reacció d’oxidació. Sorprenentment, aquest procés sembla estar limitat per l’accés dels lligands (O₂ i NO) al centre actiu de l’hemoglobina, motiu pel qual aquesta etapa és la que limita l’eficàcia del procés de detoxificació. L’objectiu de l’equip de la UB és fer un modelatge en 3D de tota la proteïna per esbrinar com és capaç d’acceptar l’entrada dels dos lligands. Tal com explica l’investigador Axel Bidon-Chanal, un dels membres de l’equip científic del Departament de Fisicoquímica de la UB,  «el nostre objectiu és confirmar les bases moleculars del mecanisme que fa servir la proteïna per detoxificar el NO. Per això, en la nostra recerca aplicarem les tècniques de dinàmica i modelatge moleculars, amb el suport dels equipaments del Mare Nostrum —un dels supercomputadors més potents de tot Europa— al Barcelona Supercomputing Center (BSC). De fet, la hipòtesi inicial és que hi ha dos canals selectius i diferents per a cada lligand, i que l’accés del NO pel segon canal s’activa per la fixació de l’oxigen al grup hemo que conté la proteïna».

En conjunt, amb la resta de participants internacionals, el projecte NOstress contribuirà a determinar el mecanisme molecular de detoxificació del NO al M. tuberculosis mitjançant trHbN; estudiarà les relacions entre estructura-funció de les hemoglobines truncades al M. tuberculosis (trHbN i trHbO), i determinarà quin és el sistema redox-proteïna del cicle de detoxificació NO.

Tal com apunta Javier Luque, «els objectius finals són encara més ambiciosos: un cop resolt el mecanisme de detoxificació, l’objectiu final del projecte NOstress és aplicar el nostre coneixement per identificar possibles mecanismes o estratègies d’intervenció terapèutica. És a dir, la fita és dissenyar un protocol per modular aquest procés amb molècules de mida petita que puguin intervenir en el procés i actuar com a base d’estratègies innovadores per lluitar contra la tuberculosi».