RXR (RECEPTOR X RETINOIDE)
RECEPTORES NUCLEARES
Los receptores X retinoides (RXRs) son receptores nucleares que funcionan como homodímeros o heterodímeros con otros receptores nucleares, desempeñando un papel importante en la proliferación y muerte celular, el desarrollo, el metabolismo y la diferenciación celular.
Ligandos
Entre los ligandos capaces de activar los RXRs destacan ácidos grasos insaturados (como el ácido decosahexaenoico) y derivados de la vitamina A (concretamente, el ácido 9-cis retinoico). Sin embargo, los bajos niveles endógenos de estas moléculas en determinados tejidos ha motivado la búsqueda de ligandos naturales alternativos. Recientemente, el ácido 9-cis-13,14-dihidroretinoico o el ácido graso de cadena larga C24:5 han sido propuestos como nuevos reguladores endógenos de RXR.
También caben destacar los rexinoides o ligandos sintéticos de RXR. Entre ellos se encuentra el bexaroteno, utilizado como fármaco en distintos tipos de cáncer.
Clasificación
Los RXRs son miembros de la subfamilia NR2, que a su vez forma parte de la gran superfamilia de receptores nucleares.
En base a su afinidad por el ligando y a su modo de acción, los RXRs están clasificados como receptores «adoptados» y de Tipo II.
Estructura e interacciones
Todos los miembros de la familia de receptores nucleares comparten una estructura general multidominio. Los RXRs están constituidos por los siguientes dominios:
- Dominio A/B (NTD N terminal domain / AF-1): región de unión a coactivadores en posición N-terminal, con función de transactivación del DNA (AF-1), pudiendo operar de forma dependiente o independiente del ligando.
- Dominio C (DBD, DNA binding domain): región de unión al DNA altamente conservada, que contiene dos «dedos de zinc» que interactúan con los elementos de respuesta hormonal específicos (motivos HREs). Esta región media la dimerización del receptor.
- Dominio D o “región bisagra”: región de unión de los dominios C y E y que da flexibilidad al receptor.
- Dominio E/F (LBD, Ligand binding domain / AF-2): región de unión al ligando y de interacción con los coactivadores y correpresores (función de transactivación AF-2 dependiente de ligando), en posición C-terminal.
La estructura de la imagen corresponde a una forma sin actividad transcripcional del RXR, la cual no se sabe con certeza si se da en el entorno fisiológico.
Los RXRs forman heterodímeros con receptores de la subfamilia NR1 (como TR, LXR, PPAR, VDR o RAR), de forma “permisiva” y “no permisiva”. Son heterodímeros permisivos aquellos que pueden ser activados por un ligando agonista de RXR por sí solo o por los ligandos del otro receptor que forma el complejo (heterodímeros con PPAR o LXR, por ejemplo). Son no permisivos aquellos heterodímeros que sólo pueden ser activados por el ligando del receptor con el que RXR forma el dímero (VDR, TR o RAR por ejemplo).
Al igual que ocurre con otros receptores nucleares de Tipo II, en ausencia de ligando el heterodímero de RXR se encuentra unido a los motivos HREs del DNA, asociados a su vez con proteínas corepresoras que reprimen la expresión génica.
La unión de un ligando agonista al receptor induce un cambio conformacional en el dominio LBD, que resulta en la disociación de los correpresores y el reclutamiento de complejos correguladores que activan el promotor y la transcripción de los genes diana.
Expresión
Existen tres tipos de RXR (RXRα o NR2B1, RXRβ o NR2B2 y RXRγ o NR2B3), que a su vez tienen dos isoformas con funciones parcialmente redundantes. A pesar de que los RXRs se expresan en casi todos los tejidos del cuerpo, la expresión de cada uno de los isotipos depende del tipo celular:
- RXRα1/α2: presentes en el hígado, pulmón, músculo, riñón, epidermis intestino y células mieloides.
- RXRβ1/β2: se distribuyen de manera ubicua.
- RXRγ1/γ2: ambas variantes son las isoformas principales de tejido muscular (esquelético y cardíaco). Además, RXRγ1 se ha identificado en cerebro.
Principales funciones
Los RXRs juegan un papel crítico debido a su capacidad para asociarse con otros receptores nucleares y a la expresión de una o más de las tres isoformas (RXRα, β y γ) en cada tipo de célula del organismo. Sus funciones son clave, sobre todo, en el control de los procesos del desarrollo y homeostasis. Ya que son sensores de lípidos, tienen un papel importante en la comunicación entre metabolismo y la respuesta inmune. Dada esta función, podrían ser una diana terapéutica interesante para el tratamiento de enfermedades de origen inmunológico y metabólico.
Los RXRs en la Red NuRCaMeIn
- Nuclear Receptor Signaling Laboratory | Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares de Madrid.
- RXRs en enfermedades metabólicas y cardiovasculares | Nurcamein
Bibliografía
- Retinoid X Receptor Antagonists, Masaki Watanabe et al. | International Journal of Molecular Sciences
- Retinoid X Receptor Selective Agonists and their Synthetic Methods, Carl E. Wagner et al. | Current Topics in Medicinal Chemistry
