Introducción
El
cáncer de colon o colorrectal es un grave problema de salud a nivel mundial. Solo en España se diagnostican 32.000 nuevos casos cada año, lo que sitúa a este cáncer como el de mayor incidencia en nuestro país. A pesar de las mejoras en el manejo y tratamiento de los pacientes desarrolladas en los últimos 20 años, no existen terapias satisfactorias cuando la cirugía no es curativa.
La Vitamina D3 (técnicamente, su forma activa, 1α,25-dihidroxivitamina D3, 1,25D o calcitriol) es una hormona conocida, sobre todo, por su acción sobre la regulación de los niveles de calcio y fosfato del organismo, y por tanto, por su participación en la mineralización ósea. Sin embargo, se trata de una hormona con otros muchos efectos. Por ejemplo, y centrándonos en el foco de estudio de nuestro grupo, numerosos estudios epidemiológicos y preclínicos indican que la vitamina D tiene un efecto beneficioso sobre la incidencia y/o mortalidad por cáncer de colon. En este sentido, los niveles elevados de otra molécula derivada de la vitamina D (la 25-hidroxivitamina D o calcidiol) se asocian con una mayor supervivencia en casos de este tipo de cáncer.
Tratamientos
En línea con ello, la Vitamina D3 reduce la proliferación, migración y capacidad invasiva de las células de carcinoma de colon en cultivo. Estos efectos los consigue, entre otros, mediante su intervención en la parada del ciclo celular (en fase G0/G1), en la vía de señalización de Wnt/β-catenina y en la inducción de proteínas de adhesión que inhiben la invasividad, como la E-cadherina. La
reducción de la capacidad invasiva de los tumores también la consigue mediante la reducción de la capacidad del tumor para reclutar nuevos vasos sanguíneos (que le aportan oxígeno y nutrientes y le permiten seguir creciendo). Además, la Vitamina D3 también potencia el efecto de diferentes principios activos eficaces contra diferentes tumores.
Teniendo en cuenta todo esto, no es de extrañar que existan en la actualidad numerosos ensayos clínicos de tratamientos contra varios tipos de cáncer en los cuales se emplea vitamina D o análogos, solos o en combinación con otros agentes.
Troncales
En los últimos años se ha recibido con gran interés la hipótesis que propone que los tumores tienen una estructura celular jerarquizada, como formando un órgano particular, con un pequeño número de células troncales (o stem) cuya alteración (a nivel genético y epigenético) constituye el inicio del tumor. Según esta hipótesis, estas células troncales serían las que mantendrían el crecimiento y la progresión del tumor; y podrían ser también las responsables de la resistencia a los tratamientos y de la reaparición del tumor tras periodos de ausencia de enfermedad.
Estas células troncales tumorales (cancer stem cells) tienen como característica principal su capacidad de autorenovación y de poder diferenciarse en los distintos tipos celulares propios del tejido de origen. Se ha propuesto, además, que presentan una mayor resistencia a la muerte celular (por apoptosis) que el resto de las células del tumor.
Mini-intestinos
Nuestro grupo ha colaborado en el estudio de este tipo de cáncer con los
Servicios de Cirugía General y Anatomía Patológica del Hospital Universitario La Paz de Madrid y con el Dr.
Eduard Batlle del
Instituto de Recerca Biomédica (IRB) de Barcelona. Para este estudio se ha generado un “
living biobank” (biobanco vivo) utilizando muestras de pacientes con cáncer de colon sometidos a cirugía; muestras tanto de su tejido tumoral como del sano adyacente al tumor. En concreto, se ha puesto a punto, por un lado, el aislamiento de las criptas colónicas (estructuras glandulares en forma de tubo) de tejido sano y de las células de la masa tumoral y, por otro, su cultivo tridimensional (3D) en una matriz extracelular.
Este cultivo, a largo plazo, ha generado estructuras similares a órganos, los organoides (también llamados mini-guts o mini-intestinos) formados por células troncales/stem y por sus descendientes. Los mini-intestinos presentan una capacidad ilimitada para expandirse y constituyen un sistema muy adecuado para el estudio de la biología de los tumores de colon, ya que preservan la identidad genética de los tumores originales y reproducen, al menos parcialmente, la heterogeneidad y organización espacial del tejido original, así como el ambiente (nicho) donde crece el tumor. Los mini-intestinos resultan especialmente adecuados para el estudio de la asociación entre la respuesta a tratamientos y las mutaciones presentes en las diferentes células del tumor, como hemos publicado.
Los resultados recientemente publicados muestran que la Vitamina D tiene un profundo y distinto efecto regulador de la expresión génica y el fenotipo celular en los organoides normales y tumorales: induce genes de troncalidad y mantiene el fenotipo celular indiferenciado en organoides normales, mientras que promueve la diferenciación celular en los tumorales. En ambos tipos de organoides el calcitriol reduce la proliferación celular.
Fibroblastos 1
Otra línea de investigación se centra en los
fibroblastos asociados al cáncer (CAFs). El ambiente (también conocido como nicho) en el que crece el tumor juega un papel primordial en su mantenimiento y progresión. Este ambiente que le rodea (el
estroma o microambiente tumoral) está constituido por células no tumorales que, sin embargo, ejercen funciones que potencian la supervivencia y la evolución de las células propias del tumor. Los fibroblastos asociados al cáncer son el principal tipo celular no tumoral del estroma.
Cuando estos fibroblastos se activan, contribuyen a la tumorogénesis mediante la secreción de diferentes moléculas (proteasas, citoquinas y quimioquinas). Estas moléculas actúan tanto sobre las células del carcinoma como sobre células sanas del sistema inmunitario. Los fibroblastos activados modulan la organización y la densidad de la matriz extracelular (el “tejido” en el que crecen las células); al ser más densa, dificulta la acción tanto de células inmunitarias que podrían atacar a las células del tumor como de los fármacos que puedan administrarse.
Se ha observado, además, que, en cáncer de colon, estos fibroblastos aumentan la proporción de las células troncales de cáncer. Por todas estas acciones, la presencia de fibroblastos asociados al cáncer (CAFs) se relaciona con un mal pronóstico de la evolución de la enfermedad.
Fibroblastos 2
Nuestro grupo, en colaboración con el del doctor
Federico Rojo de la
Fundación Jiménez Díaz de Madrid, ha observado que tanto los fibroblastos normales (procedentes de tejido sano) como los CAFs derivados de pacientes con cáncer de colon
expresan el receptor de la Vitamina D3 (VDR) y
responden al tratamiento con esta hormona.
No todas las células presentan la misma cantidad de VDR; dicho de otra manera, hay células con niveles más elevados de VDR que otras. En una cohorte de 658 pacientes de cáncer de colon se comprobó que aquellas personas cuyos fibroblastos asociados al tumor tenían mayores cantidades de VDR, presentaban una mayor supervivencia que aquellas con CAFs con menos VDR.
A nivel más concreto, nuestros estudios han observado que la Vitamina D3 inhibe dos de las principales características de los fibroblastos: por un lado, su activación (comprobado mediante la medición de la contracción en geles de colágeno), y por otro la inducción de la capacidad migratoria de las células del carcinoma.
