Elías Campo es jefe del Servicio de Anatomía Patológica y director de Investigación del Hospital Clínico de Barcelona, catedrático de Anatomía Patológica de la Facultad de Medicina de la Universidad de Barcelona y líder del equipo de Oncomorfología funcional humana y experimental del Instituto de investigaciones Biomédicas Agustí Pi i Sunyer (IDIBAPS). Co-dirige el proyecto Genoma de la Leucemia Linfática Crónica del Consorcio Internacional del Genoma del Cáncer. Su equipo ha sido el primero en completar la secuenciación de uno de los cincuenta tipos de cáncer que este consorcio internacional pretende estudiar. Es uno de los científicos más citados y miembro de la Real Academia de Medicina de Cataluña. Acaba de ser distinguido con el premio Rey Jaime I de Investigación Médica.
Hay más de 200 tipos de cánceres con subtipos diferentes. ¿Qué es lo que este conjunto de enfermedades relacionadas tienen en común? O dicho de otro modo, ¿qué entendemos genéricamente como cáncer?
Una célula cancerosa es una célula que ha adquirido una serie de características peculiares, como el hecho de volverse prácticamente inmortal: si dispone de los nutrientes necesarios para sobrevivir, no morirá nunca. Esto no ocurre con las células normales, que se dividen un número limitado de veces y después mueren. La célula tumoral, en cambio, puede dividirse continuamente, neutralizando los mecanismos que la hacen morir.
Otra característica de la célula cancerosa es que es capaz de vivir en lugares donde su contrapartida normal no lo podría hacer. Si cogemos una célula del hígado y la ponemos en el pulmón, morirá. Si ponemos una célula del intestino en el cerebro, también morirá. Mientras que una célula cancerosa del colon puede vivir en el pulmón, en el hígado o en el cerebro. Pueden sobrevivir en lugares que no son su hábitat natural.
¿También dejan de especializarse y cumplir sus funciones?
Correcto. Y si retiene parte de las funciones que le son propias, no las ejerce con fines útiles para el organismo. Por ejemplo, hay células de órganos endocrinos que producen hormonas. En condiciones normales, disponen de un mecanismo que interrumpe la producción cuando ya no se necesitan más. Si se transforman en células cancerosas, siguen generando hormonas a pesar de que haya un exceso. De modo que, aunque pueden mantener ciertas funciones, pierden la capacidad de controlarlas.
¿Y cuáles son los factores que provocan que estas células empiecen a actuar de forma anómala?
Todos los cánceres se deben a alteraciones en el ADN. Por lo tanto, hablamos de enfermedades genéticas —que no quiere decir hereditarias: sólo entre el 5 y el 10% de los cánceres responden a mutaciones que se han transmitido de padres a hijos. En la mayoría de los casos, la alteración genética es adquirida. Y las alteraciones se pueden adquirir por causas múltiples. Las más conocidas son la luz solar, el tabaco, etc.
Hablamos de factores ambientales…
Los factores ambientales causan mutaciones, pero también hay factores endógenos. Por ejemplo, hay enzimas o proteínas que son necesarias para el funcionamiento normal de la célula pero que, a veces, originan alteraciones genéticas. El ADN es una molécula larguísima, de casi metro medio de largo, que debe duplicarse exactamente antes de la división celular para que la información genética se transmita a la célula hija. Pues bien, en este proceso de copia pueden producirse errores.
Las células normales han desarrollado mecanismos de defensa. Tienen la capacidad de reparar esos errores y, si no lo pueden hacer, se ordena la muerte de la célula para que no transmita la mutación a sus hijas. Lo que hace el cáncer es anular los mecanismos de reparación o evitar esta muerte programada, de forma que las alteraciones genéticas se van acumulando.
Lo que provoca, por tanto, el cáncer es un cúmulo de alteraciones. Si durante el desarrollo del cáncer todavía se desencadenan más, ¿podríamos decir que las mutaciones genéticas originan el cáncer y que a su vez el cáncer también genera mutaciones?
Las primeras mutaciones lo que hacen es que las células se inmortalicen: se irán reproduciendo, pero quizá muy lentamente. De hecho, hay personas que tienen células en su organismo que presentan algunas de las alteraciones del cáncer y no lo saben, porque están allí, quietas. Simplemente, no se mueren. En un momento dado, otra de las mutaciones que adquieren las células cancerosas las hace crecer más rápido. Después, dejan de reparar errores. Y si una célula pierde la capacidad de reparar errores, comenzará a acumularlos. El proceso es muy beneficioso para esta célula, pero nosotros la querremos matar. Y a veces, lo conseguimos. La matamos destruyendo el ADN, rompiéndolo de tal manera que la célula ya no pueda soportar tantas alteraciones y se muera, o bien induciendo directamente su muerte.
«Conocer el genoma en el momento en que comienza el cáncer no es suficiente, porque cambia»
Pero las mutaciones pueden hacer que la droga que utilizamos para bloquear alguno de los mecanismos vitales de la célula no tenga efecto. Igual que una bacteria que, cuando administras un antibiótico, puede aferrarse al sistema y ser inmune. Por lo tanto, debemos concluir que conocer el genoma en el momento en que comienza el cáncer no es suficiente, porque cambia. Lo que observamos es que hay algunas mutaciones que aparecen en la recaída que no estaban al principio, o que lo presentaban poquitas células y son éstas las que no han respondido al tratamiento y han hecho recaer al paciente.
¿Eso explica que sean más letales las metástasis que los cánceres originales?
Claro. Las metástasis han adquirido una mayor cantidad de mutaciones. De modo que lo que proponemos es que se estudie cuál es la evolución del genoma durante la vida del cáncer. Ahora sabemos qué pasa de forma estática, en un momento determinado. Queremos secuenciar pacientes después del tratamiento, cuando recaen, o pacientes que tienen el cáncer y éste no evoluciona. Deberíamos ir secuenciándolos periódicamente para comprobar si las mutaciones son estables o podemos prever que se disparen. El gran desafío pasa por estudiar los aspectos evolutivos del cáncer, y la relación entre las mutaciones y los tratamientos que estamos aplicando a los pacientes.
La revista Nature publicó un estudio donde se apuntaba que el 65% de los casos de cáncer podían atribuirse al azar. ¿Cree que azar es un término preciso?
Es un trabajo muy controvertido. La Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) manifestó su disconformidad con los resultados del estudio. Azar quiere decir que un fenómeno se produce sin una causa clara. Y se podría decir que algunos cánceres se deben al azar. Ahora bien, concretar una cifra… En estos momentos sabemos las causas que originan las mutaciones de un número determinado de cánceres, pero no sabemos los factores que pueden estar provocando otros. Esto no quiere decir que se den por azar; quiere decir que todavía no los conocemos.
La alerta de las autoridades sanitarias también tenía que ver con la prevención: si se instala la idea de que el cáncer se da por mala suerte, la gente podría relajar el cuidado de sus hábitos y su salud…
Claro, por eso el estudio es polémico. Gracias a los estudios genómicos de secuenciación se ha visto que hay una veintena de mutaciones que se repiten de forma sistemática. Es decir, que las encontramos en tumores de diferentes pacientes. A esto lo llamamos firmas mutacionales. Algunas de estas firmas las podemos relacionar claramente con una causa. Por ejemplo, hemos podido definir una huella relacionada con la luz ultravioleta del sol. Otra, con el tabaco. Se ha visto que hay otros cambios que están ligados a la edad. También hemos visto algunos asociados a la toxina de un hongo. Conocemos el factor causante de 9 o 10 de estas firmas, pero no del resto. Esto no quiere decir que se produzcan por azar: es probable que haya algún tipo de mecanismo que las provoque. Simplemente, no lo conocemos. Todavía no se ha investigado lo suficiente.
¿Por eso son importantes iniciativas como el Consorcio Internacional del Genoma del Cáncer (ICGC), que pretende secuenciar el genoma de 50 cánceres diferentes?
«Los esfuerzos para secuenciar el ADN comenzaron los años 90, y los científicos tardaron más de 10 años en completar el primer borrador»
El Consorcio surge en el momento que cambia la tecnología para leer el ADN. El ADN es una cadena de nucleótidos, unos componentes químicos que se representamos mediante las letras G, T, C y A. La combinación de estos cuatro elementos da lugar a una secuencia que contiene toda la información para que un ser vivo se pueda desarrollar. Si eres capaz de leer este libro de instrucciones, serás capaz de entender mejor cómo funciona un organismo. Los esfuerzos para secuenciar el ADN comenzaron los años 90, y los científicos tardaron más de 10 años en completar el primer borrador para que el método que se utilizaba era extraordinariamente lento: cada vez que se hacía un experimento podían leerse 300 o 400 letras. Después, 1000. Más adelante, 10000 … Pero este libro tiene 3000 millones de letras! En 1000 por día, hubiéramos tardado miles de años en completar la secuenciación. Pero la técnica evolucionó y, lo que pensábamos que duraría 20 años, se hizo en 10. En este tiempo se ha descubierto otro método para leer el ADN, una nueva generación de secuenciación que nos permite secuenciar muy rápidamente. De forma que lo que nos llevó 10 años, ahora lo podemos terminar en pocos días.
Este primer proyecto costó cientos de millones de euros, y en él colaboraron laboratorios de todo el mundo. Con las nuevas técnicas, el coste ha bajado. Cuando la comunidad médica se encontró que se podía secuenciar rápidamente y a un precio asequible, decidió emplear la técnica para conocer mejor el cáncer, una enfermedad que afecta a la población mundial y que, en muchos casos, no tiene cura. Pero, ¿qué tipo cáncer estudiaría? ¿Y quién lo iba a hacer? Entonces na nació la idea de aglutinar los esfuerzos de diferentes grupos de investigación y centrarse en los tumores más frecuentes o aquellos a los que los investigadores tuvieran fácil acceso. Así se creó el ICGC.
¿Toda la información que genera el Consorcio es compartida y pública?
Trabajamos de manera coordinada y los descubrimientos de cada grupo se ponen inmediatamente en común. Cuando creamos el consorcio nos impusimos una serie de directrices. Por ejemplo, que la información que generase sería de conocimiento público; que no se patentaría ninguna iniciativa que derivara directamente de la secuenciación; que participaríamos en grupos de trabajo internacionales distribuidos por temas; o que asistiríamos a las reuniones del consorcio, que se están celebrando cada nueve meses.
Usted ha encabezado, con el doctor López-Otín de la Universidad de Oviedo, el trabajo sobre la leucemia linfática crónica, la leucemia más frecuente en los países occidentales. Y son el primer equipo del consorcio al completar la secuenciación.
El objetivo era que de cada tipo de tumor se secuenciar un mínimo 500 pacientes, porque es una enfermedad que evoluciona de manera diferente según el individuo. Esa heterogeneidad es uno de los fenómenos que los científicos nos causa más perplejidad.
¿Y en algunos tipos de cáncer está más acentuada que en otros? Es decir, ¿hay cánceres que evolucionan de manera más homogénea?
En general todos los cánceres son bastante heterogéneos. A veces hablamos de cánceres que son indolentes o más agresivos, y ciertamente lo son. En las leucemias tenemos de un tipo que llamamos agudas. Las tenemos que tratar inmediatamente o el enfermo se nos puede morir en días. Mientras que tenemos otras que conocemos como crónicas que permiten al paciente vivir semanas, meses o años sin tratamiento.
Por tanto, todos los cánceres tienen características propias que los hacen distinguibles; pero dentro de cada cáncer también hay diferencias entre el progreso de cada tumor. Hay personas con cáncer de colon, por ejemplo, que se les trata, se curan y no vuelven a recaer nunca. Pero hay otros que, con el mismo cáncer, responden bien al tratamiento, pero con el tiempo recaen, los tratamos nuevamente y no somos capaces de curarlos. La heterogeneidad es muy importante, por lo que decidimos secuenciar más de 500 pacientes. Nosotros empezamos el año 2009.
Y analizando esta información, ¿a qué conclusiones llegan?
En primer lugar, hemos reconocido las causas de esta heterogeneidad: hemos identificado 59 genes alterados en más de un individuo. De estas mutaciones llamamos recurrentes porque las encontramos repetidas. Y por sus características pensamos que bien son la causa del cáncer, bien hacen que la enfermedad se comporte de determinada manera.
Hay pacientes, por ejemplo, que no presentan ninguna mutación en estos 59 genes. Pues estos enfermos evolucionan extraordinariamente bien, viven mucho tiempo y la mayoría de ellos tardan años en necesitar tratamiento. En cambio, los que acumulan cuatro o más de estas mutaciones, deben ser tratados con urgencia y su evolución global es más corta.
Creemos que algunas de estas mutaciones son susceptibles de ser abordadas con nuevos fármacos o con fármacos existentes que se utilizan para tratar otras enfermedades. Gracias a las muestras de células vivas que nos ceden los pacientes, en el laboratorio ya estamos probando nuevos fármacos para tratar de matarlas. Esto es una segunda aportación del estudio.
En tercer lugar, hemos descubierto nuevos genes que antes nunca se habían visto alterados en cáncer. Y hemos estudiado por qué estas mutaciones podían transformar una célula normal en una célula neoplásica.
«Hemos encontrado mutaciones en regiones del genoma llamadas no codificantes»
Por último, también hemos encontrado mutaciones en aquellas regiones del genoma que se llaman no codificantes. Mediante las proteínas, el ADN da instrucciones de funcionamiento a la célula —el ADN sería como el disco duro y las proteínas, como los programas que ejecutan las órdenes. Estos programas se copian del disco duro. Pero dentro del ADN tenemos muchas regiones que no sabíamos muy bien para qué servían. Pues ahora sabemos que estas órdenes reguladoras se encuentran en estas regiones no codificantes.
Las regiones codificantes representan el 3% del ADN, por lo que era más rápido y económico centrarse en ese 3% donde se producen la mayoría de mutaciones que no en el resto. Ahora hemos descubierto que también pueden ser importantes para mejorar el conocimiento del cáncer. No hemos encontrado muchas mutaciones, pero hemos encontrado algunas que son relevantes para entender la enfermedad y, por tanto, ha pasado a ser una zona activa de investigación.
Esto es un gran cambio a nivel teórico; es decir, de esta investigación se deriva un nuevo disparador de ideas. A nivel clínico, ¿supone que se abordará la leucemia linfática crónica de manera diferente?
En el Consorcio Internacional estamos trabajando para abrir y leer ese libro del cáncer. La cuestión ahora es cómo se trasladan estos hallazgos a la práctica clínica. Por ello queremos crear el Consorcio Internacional del Cáncer para la Medicina, que seguramente se constituirá el próximo año. La idea es que sirva para mejorar el diagnóstico de los pacientes. Si antes he dicho que con el conocimiento de estas mutaciones podemos saber si un enfermo necesita tratamiento inmediato o puede esperarse unos años, será mejor que lo sepamos así como el enfermo entra por la puerta del hospital, porque podremos planificar en seguida la pauta terapéutica. También nos ayudará a distinguir mejor unas enfermedades de otras, ya que hay algunas difíciles de diferenciar con los métodos actuales de diagnóstico.
Además, ¿de cada tipo de cáncer podremos definir mejor de qué subtipo se trata?
Es un paso muy grande hacia una medicina más individual, personalizada. Ahora se ha puesto de moda hablar de medicina personalizada, pero tengo que decir que los médicos siempre hemos intentado dar a cada paciente el tratamiento adecuado para su patología.
Eso no quiere decir que cada paciente tenga un tratamiento diferente de los demás: lo que sí es importante es conocer los detalles más precisos de la enfermedad de cada individuo que, afortunadamente, será similar a la de otros, de forma que podremos tratar un conjunto de enfermos de la forma más adecuada. Por lo tanto, mejoramos el diagnóstico, la prevención de la evolución de la enfermedad y, en tercer lugar, podremos identificar dianas para tratamientos más particulares. Estas son las tres grandes líneas en las que pensamos que la secuenciación del genoma del cáncer se podrá ir traduciendo.
Más allá de la investigación básica, más allá de la práctica clínica, ¿la secuenciación del genoma del cáncer también sacudirá la industria farmacéutica?
«Una de las dianas que hemos descubierto es un gen, el SF3B1, que nunca se había visto mutado en cáncer»
Una de las dianas que hemos descubierto es un gen, el SF3B1, que nunca se había visto mutado en cáncer. Se trata de un gen que regula el metabolismo del ARN. Resulta que había una pequeña compañía farmacéutica de EEUU que llevaba un año buscando fármacos para bloquear este mecanismo. Nos propuso que colaboráramos, y firmamos un contrato con ellos para desarrollar fármacos contra aquel gen, que hacía dos años nadie sabía que participaba en cáncer. Hay otra gran compañía farmacéutica que ha desarrollado un fármaco que no ataca directamente una mutación, pero parece ser útil para los pacientes que la tienen. No sabemos por qué sucede, y hemos firmado un acuerdo con esta compañía para tratar de averiguarlo.
Usted también es director de investigación del Hospital Clínico. El hecho de que se participe por primera vez en un proyecto colaborativo de esta magnitud y que, además, su equipo sea el primero que ha completado el estudio que tenía asignado, ¿qué representa en estos momentos difíciles para la ciencia local?
Es un logro muy importante. Si hemos podido completar el estudio es porque la financiación de este proyecto se asignó antes de los recortes. Nos ha sobrado algo de dinero para continuar trabajando un tiempo más, pero no lo podremos hacer en la misma escala.
O sea, que ahora no se podría iniciar este proyecto…
No. De hecho, ahora queremos constituir el Consorcio Internacional del Genoma del Cáncer para la Medicina y ninguna agencia nacional está valorando que nos incorporemos. La investigación pasa por momentos difíciles. Tenemos una comunidad científica relativamente bien preparada, sólida, con capacidad de abordar problemas importantes, pero tremendamente limitada por las circunstancias económicas.
¿Y esta situación es reversible?
Como todos los sistemas biológicos y sociales, las cosas tienen cierta capacidad de resistencia: puedes llevarlas al límite, esforzándote más, centrarte en aspectos importantes y renunciar a los accesorios. Con esta dinámica puedes preservar un núcleo fundamental de trabajo que mantenga unos niveles adecuados cierto tiempo, de forma que si las condiciones mejoran la situación vuelva al estadio anterior a la crisis. Ahora bien, si se estira demasiado, la situación ya no es reversible. Formar a los investigadores cuesta muchos años. Uno de los elementos clave es el daño que se ha hecho la generación de los que ahora tienen entre 30 y 40 años: son personas que habían invertido toda su vida en dedicarse a la investigación y, de repente, se encuentran con esa edad y sin un puesto de trabajo fijo y un salario pertinente. Esta gente está yéndose al extranjero o está abandonando la investigación. Y volver a crear una generación con esa preparación no se hace de un año a otro: necesitas al menos una década. Además, a las personas que los estamos formando nos quedan unos diez años de vida profesional. Puede darse el caso de que perdamos una generación, y eso no es reversible.
Pasa igual con las instituciones: en el Clínico tenemos un gran centro de investigación, pero nos ha costado muchos años conseguirlo. Estamos trabajando al límite. Si esta estructura tan compleja se desmorona, no hay retorno. Y creo que estamos muy cerca de ese punto.