El càncer de còlon (o colorectal) és un dels més comuns i una causa important de morbiditat. Afecta ambdós sexes i s’acostuma a desenvolupar a partir dels cinquanta anys: la freqüència augmenta a mesura que augmenta l’edat. Es tracta, doncs, d’una malaltia associada a l’envelliment, tot i que també pot aparèixer abans. Aquests casos s’expliquen per raons genètiques hereditàries. El biòleg Sergi Castellví-Bel intenta esbrinar quines són les mutacions que predisposen a patir aquest tipus de càncer. Forma part de l’equip d’Oncologia Gastrointestinal i Pancreàtica de l’Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer. També lidera l’acció BM1206 per combatre el càncer colorectal del COST, un programa europeu de cooperació en ciència i tecnologia.
Quina és la prevalença actual del càncer de còlon?
Segons el projecte internacional GLOBOCAN, que proporciona estimacions sobre incidència, prevalença i mortalitat del principals tipus de càncer per a 184 països, el càncer més incident fa dos anys a la Unió Europea era el de còlon. Ara el tenim en tercera posició. El primer és el de pròstata, seguit molt a prop pel de mama.
I a què es deu aquest canvi?
L’odre ha canviat des que Croàcia es va incorporar a la Unió Europea. S’ha reduït la incidència en els països desenvolupats gràcies a la prevenció. Globalment, però, la incidència per a aquest càncer en concret —i segurament també per als altres— augmentarà, perquè en els països no desenvolupats, o en vies de desenvolupament, encara creix.
El fet que l’esperança de vida s’hagi allargat comporta alguns efectes poc desitjables, com ara que augmenti la proporció de càncers associats amb l’envelliment?
Sí, però per això s’han d’implementar polítiques de prevenció i detecció precoç. Ara hi ha un programa de cribratge a Barcelona: poden participar-hi totes les persones entre cinquanta i seixanta-nou anys, el període d’edat de més risc.
En què consisteix el programa?
Es convida els participants a fer la prova de sang oculta en femta. És molt senzilla: consisteix a recollir una petita mostra de femta i analitzar-la al laboratori. Si no hi ha indicis de sang, és poc probable que la persona estigui desenvolupant un càncer de còlon. Que el resultat sigui positiu, però, tampoc no implica necessàriament que el pateixi: pot explicar-se per lesions benignes, com ara els pòlips. Si s’hi detecta sang, es proposa a la persona a fer-se una colonoscòpia, que és una exploració de l’interior del budell. Aquesta prova és molt més invasiva, per això no es demana a tothom.
Detectar el càncer en etapes més precoces permet que els tractaments siguin més efectius?
Aquest programa encara s’està desenvolupant, de manera que no disposem de resultats definitius per constatar la millora. Però, evidentment, sí: s’està cobrint un segment de la població que abans no es revisava i s’estan detectant molts més casos. El diagnòstic precoç augmenta les possibilitats de curació i pot disminuir la mortalitat.
Quins factors ambientals influeixen en el possible desenvolupament d’un càncer de còlon?
Els estudis ambientals són una mica controvertits, perquè és difícil definir l’impacte exacte dels aliments que ingerim sobre un càncer. En general, però, les recomanacions són les mateixes que per a altres malalties: sobretot, menjar bé. Hauríem de mantenir una dieta baixa en greixos, proteïnes i calories; i rica en cereals, fruita i vegetals. La fibra afavoreix el trànsit intestinal, però també ho fa l’exercici físic. És clar que malalties digestives com la colitis ulcerosa o la malaltia de Crohn provoquen més risc de desenvolupar càncer de còlon. Per prevenir és millor tenir una vida activa, i evitar l’obesitat, l’excés d’alcohol i el tabac.
La majoria de pacients de càncer colorectal superen els cinquanta anys. Però hi ha un percentatge de casos en què la malaltia no està relacionada amb l’edat, sinó amb una predisposició genètica. Quines alteracions poden propiciar aquesta classe de càncer?
«El càncer de còlon més comú és el que es presenta en gent gran i de manera esporàdica»
Hem de diferenciar entre factors genètics heretats i factors genètics familiars: en el primer cas, coneixem exactament els gens que provoquen el càncer i, en el cas dels factors familiars, parlem de famílies que presenten agregació per la malaltia però encara no sabem la mutació que la causa. Agregació familiar vol dir que, a part del cas índex, hi ha altres membres de la família que també han presentat la malaltia. Una manera de mesurar-ho és veure si el càncer apareix en diverses generacions —dues o més— i si hi ha tres o més persones afectades. A partir d’aquest grau de parentiu ja es considera que l’agregació és important. Si és molt forta, ens mouríem en un percentatge del 5 al 10 %, que representa els casos hereditaris; és a dir, aquells en què ja coneixem els gens que el causen.
Hi ha, però, prop d’un 30 % de casos en què l’agregació és més laxa. En alguns d’aquests casos familiars participarien els polimorfismes (canvis d’un sol nucleòtid en la cadena d’ADN) en combinació amb l’ambient. Però el càncer de còlon més comú, aproximadament el 70 % dels casos, és el que es presenta en gent gran i de manera esporàdica, no per factors familiars o hereditaris. En aquest cas, només hi ha una persona afectada a la família.
Aquests polimorfismes són comuns i per si sols confereixen poca probabilitat de patir un càncer. En quins casos poden augmentar el risc de patir la malaltia?
Qualsevol persona pot tenir algun d’aquests polimorfismes, però n’hem d’aglutinar a les nostres cèl·lules un nombre important per considerar que hi ha risc de desenvolupar càncer. I sempre s’ha de tenir en compte que l’ambient els modula. Si tens cinquanta anys i, a més a més, fumes, estàs gras i no fas exercici, afegeixes el risc ambiental al risc que ja et proporcionen els components genètics. Això facilita l’aparició del càncer.
Que els polimorfismes representin un perill depèn, per tant, del nombre en què es donin i dels factors ambientals amb que s’aliïn. Recentment, però, heu descobert l’existència de sis alteracions genètiques que predisposen, per si soles, a desenvolupar tumors. Aquestes mutacions podrien ajudar a explicar el càncer colorectal hereditari?
Una mutació en qualsevol d’aquests gens provoca la malaltia. Ara per ara, són candidats que nosaltres proposem. Estem fent estudis funcionals per valorar-ne l’aplicació, i esperem que després es busquin aquestes mutacions en altres cohorts de pacients i, a més a més, se’n trobin de noves.
És evident que aquestes dades són útils per a la investigació. Però saber que un pacient té una mutació en un gen, pot millorar d’alguna manera el pronòstic?
«Es pot fer un tractament més personalitzat per a la gent que té mutacions específiques en un gen concret»
Sí. En una família amb agregació, per exemple, s’ha d’atorgar el mateix risc a tothom; encara que algú comenci a tenir adenomes avançats, que són les lesions precursores de càncer de còlon. En canvi, si s’és capaç de detectar el factor genètic que provoca aquesta agregació familiar, es pot etiquetar amb diagnòstic molecular qui és portador de la mutació i qui no ho és. Al portador se li haurà de fer una vigilància intensiva. En canvi, la persona que no és portadora té el risc de la resta de la població. A més a més, un cop s’identifiquen portadors d’aquestes mutacions en aquests gens concrets i s’analitza el pronòstic, es veuen diferències. Això vol dir que es pot fer un tractament més personalitzat per a la gent que té mutacions específiques en aquell gen.
COST és un projecte europeu que finança la cooperació científica i tecnològica entre grups de treball de països diferents però amb objectius comuns. Ha ajudat a cohesionar la recerca?
Efectivament, la inversió que es fa és per facilitar el treball en xarxa de la recerca. Els diners per investigar els hem d’aconseguir els grups que hi estem implicats, però sí que ens estalviem el cost de tenir relació entre nosaltres i fer col·laboracions. En el nostre cas, abans ja funcionàvem com a consorci, i realment ha estat molt útil. Per exemple, en el cas dels polimorfismes, la troballa la pot fer un grup de recerca, però perquè sigui significativa científicament l’han de replicar els altres grups. Això, primer de tot, dóna solidesa al descobriment i, després, si en lloc d’una cohort de mil casos i mil controls, es té accés a cent mil casos i cent mil controls, el poder estadístic serà molt superior i la troballa serà més sòlida.
Vostè lidera l’acció BM1206 del programa COST, centrada en la genètica del càncer colorectal. Com s’organitzen?
Som cent vint-i-set investigadors distribuïts en una quarantena de grups de recerca de vint-i-dos països. Treballem amb el mateix objectiu, identificar les causes de predisposició genètica per al càncer de còlon. Estem organitzats en quatre línies de treball: estudis d’associació genètica, genòmica funcional, seqüenciació genètica d’última generació i modelització estadística. Cada grup treballa en una línia o més, en funció dels seus interessos. Nosaltres tenim experiència sobretot en els estudis d’associació genètica, però darrerament hem treballat en estudis de seqüenciació de nova generació per identificar la mutació en gens concrets de famílies amb una forta agregació sense una causa hereditària coneguda, com en l’estudi que comentàvem abans.
Més enllà de la solidesa de les troballes perquè estan replicades per altres grups, o del fet que el gruix de casos i controls sigui més ampli, treballar en xarxa i en l’àmbit europeu té altres avantatges?
Els sis o set anys de feina abans de la implantació del COST ens han ensenyat que, si hi ha un grup de recerca especialista en un àmbit concret, és millor col·laborar-hi que no pas intentar aconseguir aquesta experiència. No té gaire sentit malgastar el temps. Es tracta de no duplicar esforços i de repartir les tasques d’una manera més òptima. A més, el projecte COST permet el contacte humà directe, la qual cosa facilita portar a terme col·laboracions més properes i efectives.