Estudios cooperativos

//COST Action BM1206 is an European programme to combat colon cancer, led by biologist Sergi Castellví-Bel

El cáncer de colon (o colorrectal) es una de las formas de cáncer más comunes y causa importante de morbilidad. Afecta a ambos sexos y suele desarrollarse a partir de los 50 años: su frecuencia aumenta según aumenta la edad. Se trata, pues, de una enfermedad asociada al envejecimiento, aunque también puede aparecer en edades más tempranas. Esos casos parecen explicarse por razones genéticas hereditarias. El biólogo Sergi Castellví-Bel lleva años intentando averiguar cuáles son las mutaciones que predisponen a alguien a sufrir este tipo de cáncer. Forma parte del equipo de Oncología Gastrointestinal y Pancreática del Instituto de Investigaciones Biomédicas Agustí Pi i Sunyer. También, del COST Action BM1206, un programa europeo para combatir la enfermedad que él lidera.

¿Cuál es la prevalencia actual del cáncer de colon?

Según GLOBOCAN (proyecto global que proporciona estimaciones sobre incidencia, prevalencia y mortalidad de los principales tipos de cáncer para 184 países), dos años atrás, el cáncer más incidente en la Unión Europea era el de colon. Ahora lo tenemos en tercera posición. El primero sería el de próstata, seguido muy cerca por el de mama.

¿Y a qué se debería este cambio en el orden de impacto?

Yo creo que el orden ha cambiado desde la incorporación de Croacia a la Unión Europea. Sí que se aprecia una ligera reducción de la incidencia en los países desarrollados debido a la prevención. Pero a nivel global, la incidencia de este cáncer en concreto –y, seguramente, también de los otros- aumentará, porque en los países no desarrollados o en vías de desarrollo la incidencia todavía crece.

¿El hecho de que la esperanza de vida se haya alargado conlleva algunos efectos indeseables, como que aumente la proporción de cánceres asociados al envejecimiento?

Sí, pero para ello se deben implementar políticas de prevención y detección precoz. Ahora hay un programa de cribado en Barcelona en el que pueden participar personas de entre 50 y 69 años, el periodo de edad de mayor riesgo.

¿En qué consiste el programa?

Se les invita a hacer la prueba de sangre oculta en heces. Es un proceso muy sencillo que pasa por recoger una pequeña muestra de heces y analizarla en el laboratorio. Si no hay indicios de sangre, es poco probable que la persona esté desarrollando un cáncer de colon. Que el resultado sea positivo, sin embargo, tampoco implica necesariamente que lo sufra: puede deberse a lesiones benignas como los pólipos. Así que, en caso de que se detecte sangre, se le invita a hacerse una colonoscopia, que es una exploración del interior del intestino. Esta prueba es mucho más invasiva, por lo que no se propone a toda la población.

¿Detectar el cáncer en etapas más precoces permite que los tratamientos sean más efectivos?

Piensa que este programa aún está en desarrollo, por lo que no disponemos de los resultados definitivos para constatar la mejora. Pero evidentemente, sí: se está cubriendo un segmento de la población que antes no se revisaba y se están detectando muchos más casos. El diagnóstico precoz aumenta las posibilidades de curación y puede disminuir la mortalidad.

¿Qué factores ambientales influyen en el posible desarrollo de un cáncer de colon?

Los estudios ambientales son algo controvertidos, porque es difícil definir el impacto exacto de comer tal o cual cosa sobre un cáncer. Pero en general, las recomendaciones son las mismas que para otras enfermedades: en primer término, comer bien. Deberíamos mantener una dieta baja en grasas, proteínas y calorías así como rica en cereales, fruta y vegetales. La fibra favorece el tránsito intestinal, pero también lo hace el ejercicio físico. Lo que sí está claro es que enfermedades digestivas como la colitis ulcerosa o la enfermedad de Crohn proporcionan más riesgo de padecer un cáncer de colon. Para prevenir es mejor tener una vida activa, así como evitar la obesidad, el exceso de alcohol y el tabaco.

La mayoría de pacientes de cáncer colorrectal superan los 50 años. Pero hay un porcentaje de casos donde la enfermedad no tiene que ver con la edad, sino con una predisposición genética. ¿Qué alteraciones pueden propiciar esta clase de cáncer?

«El cáncer de colon más común es el que se presenta en personas mayores y de forma esporádica»

Debemos diferenciar entre factores genéticos heredados y factores genéticos familiares: en el caso de los heredados, conocemos exactamente los genes que provocan el cáncer y, en el caso de los familiares, hablamos de familias que presentan agregación para la enfermedad pero todavía no sabemos la mutación que la está causando. Agregación familiar quiere decir que, aparte del caso índice, hay otros miembros de la familia que también han presentado la patología. Una forma de medirlo es comprobar si el cáncer está presente en varias generaciones -dos o más – y si hay tres o más afectados. A partir de ese nivel ya se considera que la agregación es importante. Si es muy fuerte, nos moveríamos dentro de un porcentaje entre el 5 % y el 10% que representan los casos hereditarios; es decir, aquellos en los que ya conocemos los genes que lo están causando. Pero hay cerca de un 30% de casos donde la agregación es más laxa. Creemos que en algunos de estos casos familiares participarían los polimorfismos (cambios de un solo nucleótido en la cadena de ADN) en combinación con el ambiente. Pero el cáncer de colon más común, aproximadamente el 70% de los casos, es el que se presenta en personas mayores y de forma esporádica, no de forma familiar ni hereditaria. En este caso, sólo hay una persona afectada a la familia.

Estos polimorfismos son comunes y por sí solos confieren poca probabilidad de sufrir un cáncer. ¿En qué casos pueden aumentar el riesgo de padecer la enfermedad?

Cualquier persona puede tener alguno de estos polimorfismos, pero necesitamos aglutinar un número importante en nuestras células para considerar que se está en riesgo de desarrollar cáncer. Y siempre hay que tener en cuenta que el ambiente los modula. Si tienes 50 años y, además, fumas, estás gordo y no haces ejercicio, estás añadiendo el riesgo ambiental al riesgo que ya te proporcionan los componentes genéticos. Eso facilita la aparición del cáncer.

Que los polimorfismos representen un peligro, por tanto, depende del número en que se den y de los factores ambientales con que se alíen. Pero recientemente ha descubierto la existencia de seis alteraciones genéticas que predisponen, por sí solas, a desarrollar tumores. ¿Esas mutaciones podrían ayudar a explicar el cáncer colorrectal hereditario?

Pensamos que una mutación en cualquiera de esos genes provoca la enfermedad. Hoy por hoy, son candidatos que nosotros proponemos. Estamos haciendo estudios funcionales para valorar su aplicación, y esperamos que después se busquen esas mutaciones en otras cohortes de pacientes y, además, se encuentren mutaciones nuevas.

Es evidente que esos datos son útiles para la investigación. Pero saber que un paciente tiene tal mutación en tal gen, ¿puede mejorar de alguna manera su pronóstico?

«Se puede hacer un tratamiento más personalizado para la gente que tiene mutaciones específicas en un gen concreto»

Sí. Por ejemplo, en una familia con agregación, has de otorgarle el mismo riesgo a todos sus miembros -aunque alguno empiece a tener adenomas avanzados, que son las lesiones precursoras de cáncer de colon. En cambio, si tú eres capaz de detectar el factor genético que provoca esa agregación familiar, puedes etiquetar con diagnóstico molecular quién es portador de la mutación y quién no, y al portador le deberás hacer una vigilancia intensiva. En cambio, la persona que no es portadora pasa a tener el riesgo de la población general. Además, una vez identificamos portadores de esas mutaciones en esos genes concretos y se analiza el pronóstico, se detectan diferencias. Eso quiere decir que sí se puede hacer un tratamiento más personalizado para la gente que tiene mutaciones específicas en ese gen.

COST es un proyecto europeo que financia la cooperación científica y tecnológica entre grupos de trabajo de países diferentes pero con objetivos comunes. ¿Ha ayudado a cohesionar la investigación?

Efectivamente, la inversión que se hace es para facilitar el trabajo en red de la investigación. El dinero para investigar los tenemos que conseguir los grupos que estamos implicados, pero sí que nos ahorramos el coste de tener relación entre nosotros y hacer colaboraciones. Nosotros ya funcionábamos antes como consorcio, y realmente ha sido muy útil. Por ejemplo, en el caso de los polimorfismos, el hallazgo lo puede hacer un grupo de investigación; pero para que sea significativo científicamente, debe ser replicada por otros grupos. Esto, en primer lugar, da solidez al hallazgo y, después, si en lugar de una cohorte de mil casos y mil controles, tienes acceso a cien mil casos y cien mil controles, el poder estadístico será muy superior y tu hallazgo será más sólido.

Usted lidera el Action BM1206 del programa COST, centrada en la genética del cáncer colorrectal. ¿Cómo se organizan?

Somos 127 investigadores distribuidos en una cuarentena de grupos de investigación de 22 países. Trabajamos en el mismo objetivo, que es identificar las causas de predisposición genética para el cáncer de colon. Estamos organizados en cuatro líneas de trabajo: estudios de asociación genética, genómica funcional, secuenciación genética de última generación y modelado estadístico. Cada grupo trabaja en por lo menos una línea, en función de sus intereses. Nosotros tenemos expertise sobre todo en los estudios de asociación genética, pero últimamente hemos trabajado en los estudios de secuenciación de nueva generación para identificar la mutación en genes concretos de familias con fuerte agregación sin causa hereditaria conocida, como es el estudio que comentábamos antes.

Más allá de la solidez de los hallazgos porque están replicadas por otros grupos, o de que el grueso de casos y controles sea más amplio; ¿el hecho de trabajar en red y a nivel europeo representa otras ventajas?

Lo que hemos visto en los seis o siete años que llevábamos trabajando antes de la implantación del COST es que, si hay un grupo de investigación que tiene un expertise concreto, es mejor colaborar que intentar conseguir ese expertise. No tiene mucho sentido malgastar el tiempo. Creo que es una manera de no duplicar esfuerzos y repartir las tareas de modo óptimo. Además, COST permite el contacto humano directo, lo que facilita llevar a cabo colaboraciones más cercanas y efectivas.

 

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