Elías Campo és cap del Servei d’Anatomia Patològica i director de Recerca de l’Hospital Clínic de Barcelona, catedràtic d’Anatomia Patològica de la Facultat de Medicina de la Universitat de Barcelona i lidera l’equip d’Oncomorfologia funcional humana i experimental de l’Institut d’Investigacions Biomèdiques Agustí Pi i Sunyer (IDIBAPS). Co-dirigeix el projecte Genoma de la Leucèmia Limfàtica Crònica del Consorci Internacional del Genoma del Càncer. El seu equip ha estat el primer en completar la seqüenciació d’un dels cinquanta tipus de càncer que aquest consorci internacional pretén estudiar. És un dels científics més esmentats i membre de la Reial Acadèmia de Medicina de Catalunya. Acaba de ser distingit amb el premi Rei Jaume I de Recerca Mèdica.
Hi ha més de 200 tipus de càncers amb subtipus diferents. Què és el que aquest conjunt de malalties relacionades tenen en comú? O dit d’una altra manera, què entenem genèricament com a càncer?
Una cèl·lula cancerosa és una cèl·lula que ha adquirit una sèrie de propietats peculiars, com ara que es torna pràcticament immortal: si disposa dels nutrients necessaris per sobreviure, no morirà mai. Això no passa amb les cèl·lules normals, que es divideixen un número limitat de vegades i després moren. La cèl·lula tumoral, en canvi, pot dividir-se contínuament, neutralitzant els mecanismes que la fan morir.
Una altra característica de la cèl·lula cancerosa és que és capaç de viure en llocs on la seva contrapartida normal no ho podria fer. Si agafem una cèl·lula del fetge i la posem al pulmó, morirà. Si posem una cèl·lula del budell al cervell, també morirà. Mentre que una cèl·lula cancerosa del colon pot viure al pulmó, al fetge o al cervell. Poden sobreviure en indrets que no són el seu hàbitat natural.
També deixen d’especialitzar-se i acomplir les seves funcions?
Correcte. I si reté part de les funcions que li són pròpies, no les exerceix amb finalitats útils per a l’organisme. Per exemple, hi ha cèl·lules d’òrgans endocrins que produeixen hormones. En condicions normals, disposen d’un mecanisme que interromp la producció quan ja no se’n necessiten més. Si es transformen en cèl·lules canceroses, continuen generant-ne malgrat que hi hagi un excés. De manera que, tot i que poden mantenir certes funcions, perden la capacitat de controlar-les.
I quins són els factors que provoquen que aquestes cèl·lules comencin a actuar de forma anòmala?
Tots els càncers són deguts a alteracions a l’ADN. Per tant, parlem de malalties genètiques —que no vol dir hereditàries: només entre el 5 i el 10% dels càncers responen a mutacions que s’han transmès de pares a fills. En la majoria dels casos, l’alteració genètica és adquirida. I les alteracions es poden adquirir per causes múltiples. Les més conegudes són la llum solar, el tabac, etc.
Parlem de factors ambientals…
Els factors ambientals causen mutacions, però també hi ha factors endògens. Per exemple, hi ha enzims o proteïnes que són necessàries per al funcionament normal de la cèl·lula però que, de vegades, originen alteracions genètiques. L’ADN és una molècula llarguíssima, de gairebé metre mig de llarg, que ha de duplicar-se exactament abans de la divisió cel·lular per a què la informació genètica es transmeti a la cèl·lula filla. Doncs bé, en aquest procés de còpia poden produir-se errors.
Les cèl·lules normals han desenvolupat mecanismes de defensa. Tenen la capacitat de reparar aquests errors i, si no ho poden fer, s’ordena la mort de la cèl·lula per a què no transmeti la mutació a les seves filles. El que fa el càncer és anular els mecanismes de reparació o evitar aquesta mort programada, de forma que les alteracions genètiques es van acumulant.
El que provoca, per tant, el càncer és un cúmul d’alteracions. Si durant el desenvolupament del càncer encara es desencadenen més, podríem dir que les mutacions genètiques originen el càncer però que el càncer també genera mutacions?
Les primeres mutacions fan que les cèl·lules s’immortalitzin: s’aniran reproduint, però potser molt poc a poc. De fet, hi ha persones que tenen cèl·lules en el seu organismes que presenten algunes de les alteracions del càncer i no ho saben, perquè estan allà, quietes. Simplement, no es moren. En un moment donat, una altra de les mutacions que adquireixen les cèl·lules canceroses les fa créixer més ràpid. Després, deixen de reparar errors. I si una cèl·lula perd la capacitat de reparar errors, començarà a acumular-los. El procés és molt beneficiós per a aquesta cèl·lula, però nosaltres la voldrem matar. I de vegades, ho aconseguim. La matem destruint l’ADN, trencant-lo de tal manera que la cèl·lula ja no pugui suportar tantes alteracions i es mori, o bé induint directament la seva mort.
«Conèixer el genoma en el moment que comença el càncer no és suficient, perquè canvia»
Però les mutacions poden fer que la droga que utilitzem per bloquejar algun dels mecanismes vitals de la cèl·lula no tingui efecte. Igual que una bactèria quan administres un antibiòtic, pot aferrar-se al sistema i ser-ne immune. Per tant, hem de concloure que conèixer el genoma en el moment que comença el càncer no és suficient, perquè canvia. El que observem és que hi ha algunes mutacions que apareixen a la recaiguda que no hi eren al principi, o que el presentaven poquetes cèl·lules i són aquestes les que no han respost al tractament i han fet recaure al pacient.
Això explica que siguin més letals les metàstasis que els càncers originals?
Clar. Les metàstasis han adquirit una major quantitat de mutacions. Per tant, el que proposem és que s’estudiï quina és l’evolució del genoma durant la vida del càncer. Ara sabem què passa de forma estàtica, en un moment determinat. Volem seqüenciar pacients després de tractament, quan recauen, o pacients que tenen el càncer i aquest no evoluciona. Hauríem d’anar-los seqüenciant periòdicament per comprovar si les mutacions són estables o podem preveure que es disparin. El gran desafiament passa per estudiar els aspectes evolutius del càncer, i la relació entre les mutacions i els tractaments que estem aplicant als pacients.
La revista Nature va publicar un estudi on s’apuntava que el 65 % dels casos de càncer podien atribuir-se a l’atzar. Creu que atzar és un terme precís?
És un treball molt controvertit. L’Agència Internacional per a la Recerca del Càncer (IARC) va manifestar la seva disconformitat amb els resultats de l’estudi. Atzar vol dir que un fenomen es produeix sense una causa clara. I és possible dir que alguns càncers es deuen a l’atzar. Ara bé, concretar una xifra… En aquests moments sabem les causes que originen les mutacions d’un número determinat de càncers, però no sabem els factors que poden estar provocant d’altres. Això no vol dir que es donin per atzar; vol dir que encara no els coneixem.
L’alerta de les autoritats sanitàries també tenia a veure amb la prevenció: si s’instal·la la idea que el càncer és producte de la mala sort, la gent podria relaxar la cura dels seus hàbits i la seva salut.
Clar, per això l’estudi és polèmic. Gràcies als estudis genòmics de seqüenciació s’ha vist que hi ha una vintena de mutacions que es repeteixen de forma sistemàtica. És a dir, que les trobem en tumors de diferents pacients. D’això en diem firmes mutacionals. Algunes d’aquestes firmes les podem relacionar clarament amb una causa. Per exemple, hem pogut definir una empremta relacionada amb la llum ultraviolada del sol. Una altra, amb el tabac. S’ha vist que hi ha d’altres canvis que estan lligats a l’edat. També n’hem vist d’associats a la toxina d’un fong. Coneixem el factor causant de 9 o 10 d’aquestes firmes, però no de la resta. Això no vol dir que es produeixin per atzar: és probable que hi hagi algun tipus de mecanisme que les provoqui. Simplement, no el coneixem. Encara no s’ha investigat prou.
Per això són importants iniciatives com el Consorci Internacional del Genoma del Càncer (ICGC), que pretén seqüenciar el genoma de 50 càncers diferents?
«Els esforços per seqüenciar l’ADN van començar els anys 90, i els científics van trigar més de 10 anys en completar el primer esborrany»
El Consorci sorgeix en el moment que canvia la tecnologia per llegir l’ADN. L’ADN és una cadena de nucleòtids, uns components químics que es representem mitjançant les lletres G, T, C i A. La combinació d’aquests quatre elements dóna lloc a una seqüència que conté tota la informació per a què un ésser viu es pugui desenvolupar. Si ets capaç de llegir aquest llibre d’instruccions, seràs capaç d’entendre millor com funciona un organisme. Els esforços per seqüenciar l’ADN van començar els anys 90, i els científics van trigar més de 10 anys en completar el primer esborrany perquè el mètode que s’utilitzava era extraordinàriament lent: cada vegada que es feia un experiment podien llegir-se 300 o 400 lletres. Després, 1000. Més endavant, 10000… Però aquest llibre té 3000 milions de lletres! A 1000 per dia, haguéssim trigat milers d’anys en completar la seqüenciació. Però la tècnica va evolucionar i, allò que pensàvem que duraria 20 anys, es va fer en 10. En aquest temps s’ha descobert un altre mètode per llegir l’ADN, una nova generació de seqüenciació que ens permet seqüenciar molt ràpidament. De forma que el que ens va portar 10 anys, ara ho podem enllestir en pocs dies.
Aquest primer projecte va costar centenars de milions d’euros, i hi van col·laborar laboratoris d’arreu del món. Amb les noves tècniques, el cost ha baixat. Quan la comunitat mèdica va trobar-se que es podia seqüenciar ràpidament i a un preu assequible, va decidir emprar la tècnica per conèixer millor el càncer, una malaltia que afecta la població mundial i que, en molts casos, no té cura. Però, quin tipus càncer s’estudiaria? I qui ho havia de fer? Aleshores na néixer la idea d’aglutinar els esforços de diferents grups de recerca i centrar-se en els tumors més freqüents o aquells als que els investigadors hi tinguessin fàcil accés. Així es va crear l’ICGC.
Tota la informació que genera el Consorci és compartida i pública?
Treballem de manera coordinada i els descobriments de cada grup es posen immediatament en comú. Quan vam crear el consorci vam imposar-nos una sèrie de directrius. Per exemple, que la informació que generéssim seria de coneixement públic; que no es patentaria cap iniciativa que derivés directament de la seqüenciació; que participaríem en grups de treball internacionals distribuïts per temes; o que assistiríem a les reunions del consorci, que s’estan celebrant cada nou mesos.
Vostè ha encapçalat, amb el doctor López-Otín de la Universitat d’Oviedo, el treball sobre la leucèmia limfàtica crònica, la leucèmia més freqüent als països occidentals. I són el primer equip del consorci en completar la seqüenciació.
L’objectiu era que de cada tipus de tumor se seqüenciessin un mínim 500 pacients, perquè és una malaltia que evoluciona de manera diferent segons l’individu. Aquesta heterogeneïtat és un dels fenòmens que als científics ens genera més perplexitat.
I en alguns tipus de càncer està més accentuada que en d’altres? És a dir, hi ha càncers que evolucionen de manera més homogènia?
En general tots els càncers són força heterogenis. De vegades parlem de càncers que són indolents o més agressius, i certament ho són. A les leucèmies en tenim d’un tipus que anomenem agudes. Les hem de tractar immediatament o el malalt se’ns pot morir en dies. Mentre que tenim unes altres que coneixem com a cròniques que permeten al pacient viure setmanes, mesos o anys sense tractament.
Per tant, tots els càncers tenen característiques pròpies que els fan distingibles; però dintre de cada càncer també hi ha diferències entre el progrés de cada tumor. Hi ha persones amb càncer de colon, per exemple, que se’ls tracta, es curen i no tornen a recaure mai. Però hi ha d’altres que, amb el mateix càncer, responen bé al tractament, però amb el temps hi tornen, els tractem novament i no som capaços de curar-los. L’heterogeneïtat és molt important, per això vam decidir seqüenciar més de 500 pacients. Nosaltres vam començar l’any 2009.
Analitzant aquesta informació, a quines conclusions arriben?
En primer lloc, hem reconegut les causes d’aquesta heterogeneïtat: hem identificat 59 gens alterats en més d’un individu. D’aquestes mutacions en diem recurrents perquè les trobem repetides. I per les seves característiques pensem que bé són la causa del càncer, bé fan que la malaltia es comporti de determinada manera.
Hi ha pacients, per exemple, que no presenten cap mutació en aquests 59 gens. Doncs aquests malalts evolucionen extraordinàriament bé, viuen molt temps i la majoria d’ells triguen anys en necessitar tractament. En canvi, els que acumulen quatre o més d’aquestes mutacions, han de ser tractats amb urgència i la seva evolució global és més curta.
Creiem que algunes d’aquestes mutacions són susceptibles de ser abordades amb nous fàrmacs o amb fàrmacs existents que s’utilitzen per tractar d’altres malalties. Gràcies a les mostres de cèl·lules vives que ens cedeixen els pacients, al laboratori ja estem provant nous fàrmacs per mirar de matar-les. Això és una segona aportació de l’estudi.
En tercer lloc, hem descobert nous gens que abans mai no s’havien vist alterats en càncer. I hem estudiat per què aquestes mutacions podien transformar una cèl·lula normal en una cèl·lula neoplàsica.
«Hem trobat mutacions en regions del genoma que se’n diuen no codificants»
Per últim, també hem trobat mutacions en aquelles regions del genoma que se’n diuen no codificants. Mitjançant les proteïnes, l’ADN dóna instruccions de funcionament a la cèl·lula —l’ADN seria com el disc dur i les proteïnes, com els programes que executen les ordres. Aquests programes es copien del disc dur. Però dins de l’ADN tenim moltes regions que no sabíem ben bé per a què servien. Doncs ara sabem que aquestes ordres reguladores es troben dins aquestes regions no codificants.
Les regions codificants representen el 3% de l’ADN, de manera que era més ràpid i econòmic centrar-se en aquest 3% on es produeixen la majoria de mutacions que no en la resta. Ara hem descobert que també poden ser importants per millorar el coneixement del càncer. No hem trobat gaires mutacions, però hem trobat algunes que són rellevants per entendre la malaltia i, per tant, ha passat a ser una zona activa de recerca.
Això és un gran canvi a nivell teòric. A nivell clínic, suposa que s’abordarà la leucèmia limfàtica crònica de manera diferent?
Al Consorci Internacional estem treballant per obrir i llegir aquest llibre del càncer. La qüestió ara és com es traslladen aquestes troballes a la pràctica clínica. Per això volem crear el Consorci Internacional del Càncer per a la Medicina. La idea és que serveixi per millorar el diagnòstic dels pacients. Si abans he dit que amb el coneixement d’aquestes mutacions podem saber si un malalt necessita tractament immediatament o pot esperar-se uns anys, serà millor que ho sabem així com el malalt entra per la porta de l’hospital, perquè podrem planificar de seguida la pauta terapèutica. També ens ajudarà a distingir millor unes malalties d’altres, ja que hi ha algunes difícils de diferenciar amb els mètodes actuals de diagnòstic.
A més a més, de cada tipus de càncer podrem definir millor de quin subtipus es tracta?
És un pas molt gran cap a una medicina més individual, personalitzada. Ara s’ha posat de moda parlar de medicina personalitzada, però he de dir que els metges sempre hem intentat donar a cada pacient el tractament adequat per la seva patologia.
Això no vol dir que cada pacient tingui un tractament diferent dels altres: el que sí és important és conèixer els detalls més precisos de la malaltia de cada individu que, afortunadament, serà similar a la d’altres, de forma que podrem tractar un conjunt de malalts de la forma més adient. Per tant, millorem el diagnòstic, la prevenció de l’evolució de la malaltia i, en tercer lloc, podrem identificar dianes per a tractaments més particulars. Aquestes són les tres grans línies en les quals pensem que la seqüenciació del genoma del càncer es podrà anar traduint.
Més enllà de la recerca bàsica, més enllà de la pràctica clínica, la seqüenciació del genoma del càncer també sacsejarà la indústria farmacèutica?
«Una de les dianes que hem descobert és un gen, el SF3B1, que mai no s’havia vist mutat en càncer»
Una de les dianes que hem descobert és un gen, el SF3B1, que mai no s’havia vist mutat en càncer. Es tracta d’un gen que regula el metabolisme de l’ARN. Resulta que hi havia una petita companyia farmacèutica dels EUA que portava un any buscant fàrmacs per bloquejar aquest mecanisme. Ens va proposar que hi col·laboréssim, i vam signar un contracte amb ells per desenvolupar fàrmacs contra aquell gen, que feia dos anys ningú sabia que participava en càncer. Hi ha una altra gran companyia farmacèutica que ha desenvolupat un fàrmac que no ataca directament una mutació, però sembla ser útil per als pacients que la tenen. No sabem per què passa això, i hem signat un acord amb aquesta companyia per tractar d’esbrinar-ho.
Vostè també és director de Recerca de l’Hospital Clínic. El fet que es participi per primera vegada en un projecte col·laboratiu d’aquesta magnitud i que, a més a més, el seu equip sigui el primer que ha completat l’estudi que tenia assignat, què representa en aquests moments difícils per a la ciència local?
És una fita molt important. Si hem pogut completar l’estudi és perquè el finançament d’aquest projecte va assignar-se abans de les retallades. Ens han sobrat alguns diners per continuar treballant un temps més, però no ho podrem fer a la mateixa escala.
O sigui, que ara no es podria encetar aquest projecte?
No. De fet, ara volem constituir el Consorci Internacional del Genoma del Càncer per la Medicina i cap agència nacional està valorant que ens incorporem. La recerca passa per moments difícils. Tenim una comunitat científica relativament ben preparada, sòlida, amb capacitat d’abordar problemes importants, però tremendament limitada per les circumstàncies econòmiques.
I aquesta situació és reversible?
Com tots els sistemes biològics i socials, les coses tenen certa capacitat de resistència: pots portar-les al límit, esforçant-te més, centrar-te en aspectes importants i renunciar als accessoris. Amb aquesta dinàmica pots preservar un nucli fonamental de treball que mantingui uns nivells adequats cert temps, de forma que si les condicions milloren la situació torni a l’estadi anterior a la crisi. Ara bé, si això s’estira massa, la situació ja no és reversible.
Formar als investigadors costa molts anys. Un dels elements clau és el mal que s’ha fet la generació dels que ara tenen entre 30 i 40 anys: són persones que havien invertit tota la seva vida en dedicar-se a la recerca i, de sobte, es troben amb aquesta edat i sense un lloc de treball fixe i un salari pertinent. Aquesta gent està marxant a l’estranger o està abandonant la recerca. I tornar a crear una generació amb aquesta preparació no es fa d’un any a l’altre: necessites almenys una dècada. A més a més, a les persones que els estem formant ens queden uns deu anys de vida professionals. Pot donar-se el cas que perdem una generació, i això no és reversible.
Passa igual amb les institucions: al Clínic tenim un gran centre de recerca, però ens ha costat molts anys aconseguir-lo. Estem treballant al límit. Si aquesta estructura tan complexa s’ensorra, no hi ha retorn. I crec que estem molt a prop d’aquest punt.