Medicaments amb control remot

//An interview with Dr Pau Gorostiza, ICREA professor of the Institute for Bioengineering of Catalonia and researcher in the University of Barcelona

En què es distingeixen l’optofarmacologia i l’optogenètica?

L’optogenètica és l’enginyeria de proteïnes sensibles a la llum. Són proteïnes fotosensibles de manera natural (per exemple, d’algues o de bacteris) que es poden modificar i sobreexpressar mitjançant la teràpia gènica per poder controlar remotament alguns processos biològics. L’optofarmacologia aconsegueix uns objectius semblants, però desenvolupant compostos sintètics sensibles a la llum que actuen sobre proteïnes endògenes, que ja existeixen a l’organisme, és a dir, no sobreexpressades. Així, no necessitem teràpia gènica, n’hi ha prou amb la presència en aquell teixit d’un fàrmac que s’ha dissenyat perquè el seu principi s’activi amb la llum. Optofarmacologia i optogenètica aconsegueixen més o menys el mateix efecte, però els mètodes són completament diferents. També és diferent el recorregut terapèutic: un medicament, malgrat que és fotosensible, no deixa de ser una molècula que ha passat per filtres de validació, toxicitat o robustesa semblants als de qualsevol altre fàrmac obtingut en un procés de desenvolupament habitual. Per a una teràpia amb optogenètica, en canvi, s’ha de validar primer la modificació genètica que s’hagi fet. I es pot fer, però és un procés molt més complicat.

Aquestes molècules fotosensibles han servit per estudiar (i manipular) processos biològics com ara l’endocitosi. Quines aplicacions immediates pot tenir aquest procediment?

«Hem creat uns pèptids que podrien servir per inhibir selectivament la proliferació de les cèl·lules canceroses»

Endocitosi vol dir ‘internalització cel·lular’. És un procés biològic pel qual les cèl·lules —que es poden imaginar com a bosses on tenen lloc reaccions bioquímiques— permeten l’accés de components a través de la membrana. Aquest procés és particularment intens en cèl·lules alterades, com ara les del càncer. Una manera d’aturar les cèl·lules canceroses és, precisament, controlant l’endocitosi. En col·laboració amb Ernest Giralt, hem creat un pèptid fotocommutable que canvia de forma i afinitat quan se l’il·lumina. És com un semàfor de la internalització. De fet, l’hem batejat com a traffic light perquè pot fer que el procés s’aturi quan l’il·lumines i que es reactivi quan canvies el color de la llum. Aquests pèptids, que hem dissenyat com a eines moleculars de recerca bàsica, poden tenir un recorregut com a teràpia anticancerosa: podrien servir per inhibir selectivament la proliferació de les cèl·lules afectades. Per això, val la pena continuar-los estudiant. Els hem desenvolupat en el marc de l’OpticalBullet, un projecte de cinc anys finançat pel Consell Europeu de Recerca, que permet controlar amb llum l’exocitosi i l’endocitosi cel·lulars.

En la mateixa línia d’investigació, el Consell Europeu de Recerca també ha donat suport al desenvolupament de Theralight, un projecte que procura trobar aplicacions terapèutiques a la possibilitat de regular molècules mitjançant la llum. En què consisteix?

Theralight busca teràpies basades en el fotocontrol de l’activitat cel·lular. És un projecte de la convocatòria Proof of Concept, per a investigadors que ja han desenvolupat un projecte de recerca bàsica i han trobat que algun aspecte de la seva investigació pot tenir aplicacions socials, mèdiques o industrials. Durant el desenvolupament de l’OpticalBullet, vam començar a col·laborar amb Amadeu Llebaria, del Consell Superior d’Investigacions Científiques, i vam descobrir l’Alloswitch, una molècula activada per mitjà de la llum que té unes propietats molt interessants, bàsicament, per tres raons.

Primer, per la seva gran afinitat: amb poca quantitat de compost s’aconsegueix un efecte molt fort en receptors metabotròpics de glutamat (mGluR). Segon, perquè és molt selectiva: hi ha compostos que afecten molts subtipus de receptors d’una mateixa família de proteïnes, i la farmacologia moderna busca que els compostos afectin només una diana, un únic tipus de proteïna. I la nostra molècula ho fa: de vuit subtipus de receptors, mGluR és específica per a mGluR5. Per tant, és molt selectiva i molt potent. I, tercer, està biodisponible oralment.

És a dir, no cal injectar el fàrmac on ha de fer l’efecte, sinó que s’ingereix i acaba fent efecte allà on toca. Aquestes tres propietats la fan atractiva com a fàrmac, de manera que vam decidir continuar investigant, amb el suport d’experts en farmacologia avançada i experiments in vivo. Estem desenvolupant el projecte juntament amb Jesús Giraldo, de la Universitat Autònoma de Barcelona, i Francisco Ciruela, de la Universitat de Barcelona.

LED bulbs

 

L’optofarmacologia, per tant, pot contribuir a fer més efectives les teràpies i a minimitzar-ne els efectes secundaris?

Per a què un fàrmac sigui molt efectiu se n’aplica més. I com més fàrmac hi ha a l’interior de l’organisme, més proteïnes queden afectades. El fàrmac, però, pot afectar altres proteïnes més enllà de la que interessa, produint efectes inespecífics —per això es busquen fàrmacs que només afectin un subtipus de proteïna. Ara bé, el medicament més específic afecta totes les proteïnes del mateix tipus, independentment de la zona on es dóna el procés patològic. El fàrmac més perfecte, més selectiu, no se’n pot escapar. La única cosa que podem fer es aplicar-lo localment i, tot i això, es podria difondre i afectar altres zones. Per tant, hem de buscar un medicament que sigui selectiu per a aquella proteïna i, a més a més, que es pugui activar de manera controlada en l’espai i en el temps.

«S’administrarien fàrmacs que són inerts i que només s’activen en el lloc i el moment que ens interessa, és a dir, medicaments amb control remot»

I aquí entra l’optofarmacologia: s’administrarien fàrmacs que són inerts i que només s’activen en el lloc i el moment que ens interessa, és a dir, medicaments amb control remot. L’ibuprofè pot servir d’exemple: és un analgèsic fantàstic, però té un impacte negatiu sobre l’estómac. Si poguéssim fer que només afectés els centres del dolor, s’acabaria el problema, perquè podríem controlar la zona i el patró de dosificació amb què s’activa el fàrmac. No caldria que el prenguéssim tres cops al dia: el prendríem un cop i quedaria a la sang sense efecte. I en el moment que apliquéssim polsos de llum allà on toqués, s’activaria. Aquest és el concepte. Lògicament, no sabem si arribarà el dia que puguem comprar i utilitzar fàrmacs activats amb llum, però estem explorant aquest camí en estudis amb animals de laboratori.

És a dir, serien fàrmacs molt potents i, a l’hora, molt precisos?

Ara per ara, hi ha diverses vies que intenten assolir aquesta combinació entre efectivitat i localització. Una és l’alliberament controlat de fàrmacs. S’encapsulen principis actius molt específics que només s’alliberen on es necessiten. És possible, però, que s’acabin difonent per l’organisme. L’optofarmacologia proposa una ruta alternativa: construir dins la molècula un control remot que permeti activar-la. Una part de la molècula actua com una antena que s’engega quan l’il·lumines.

En el procés de desenvolupar medicaments fotosensibles s’han detectat dos problemes: un, no alterar el principi actiu del fàrmac a l’hora de manipular la molècula i l’altre, fer arribar la llum a l’interior de l’organisme. Tenen solució?

És cert que no podem fer arribar la llum a qualsevol lloc. Almenys, no d’una manera senzilla: hauríem d’introduir fibra òptica o LED dins l’organisme. I són mètodes més invasius. Per això creiem que els primers àmbits d’aplicació han de ser teixits exposats, com ara la pell, la retina i algunes mucoses. Simplement, però, perquè tot l’utillatge mèdic ja està desenvolupat, tant per fer imatge com per il·luminar. Potser amb les mateixes eines que es fa una colonoscòpia podríem il·luminar selectivament un tumor a l’intestí, per exemple. L’optofarmacologia ho pot abastar tot, des del punt de vista molecular. En alguns àmbits, però, l’utillatge mèdic ja està disponible i les aplicacions poden presentar menys dificultats.

Però no descarteu altres aplicacions?

No, no les descartem perquè, alhora, millorem les molècules perquè siguin sensibles a longituds d’ona que penetren més en el teixit, com ara la vermella o l’infraroig. L’infraroig pot assolir distàncies molt més profundes que l’ultraviolat i, a més a més, és menys tòxic per a les cèl·lules. L’infraroig es pot endinsar uns mil·límetres, i això ens permet arribar a certs nervis o certes profunditats de l’escorça cerebral. Per passar d’estimulació amb llum violada a estimulació amb llum infraroja hem de canviar molt les molècules introduint grups que facin el mateix efecte farmacològic estimulats, però, per llum d’un altre color. Fer optofarmacologia de l’infraroig és una línia de recerca que hem encetat amb Jordi Hernando (de la Universitat Autònoma de Barcelona) i Rafael Yuste (de la Universitat Columbia de Nova York), i que volem aplicar a altres molècules.

Aquest mètode pot permetre que, en un futur, un pacient crònic o de llarga durada gestioni la seva pròpia malaltia?

«El mètode donaria al pacient certa autonomia en la dosificació de fàrmacs i ens permetria personalitzar la teràpia»

En principi sí, sempre que sigui un tractament supervisat. El mètode donaria al pacient una certa autonomia en la dosificació de fàrmacs, però també —i no és menys important— ens permetria personalitzar la teràpia. Hi ha malalts que necessiten una quantitat de medicament diferent en funció dels graus o subdivisions de la patologia. Si no hi ha dos organismes iguals, les pautes s’han d’adaptar a cada individu. Amb la regulació amb llum es podrien comprovar de seguida els efectes de les dosis, fins al punt que el tractament d’aquella persona s’ajusti al seu llindar. Per exemple, el llindar del dolor varia molt segons les persones. El fàrmac que hem desenvolupat en el marc del projecte Theralight té un efecte analgèsic. Potser algun dia podríem pensar a instal·lar una petita fibra òptica o font de llum a la medul·la espinal d’un pacient i el dia que li fa molt de mal, amb supervisió mèdica, es podria augmentar l’efecte del fàrmac ajustant els polsos de llum. Tenir un «mòdul fotocontrolat» dins aquella molècula que permeti la regulació remota obre una gran porta a la personalització.

Ara mateix hi ha cap medicament comercialitzat que utilitzi aquesta tècnica?

D’activació amb llum d’una proteïna específica, no. Hi ha teràpies basades en la llum: se’n diuen teràpies fotodinàmiques i es basen en fàrmacs inerts que es tornen tòxics en il·luminar-los. Es fan servir, per exemple, per tractar petits tumors o vascularitzacions a la retina. Però no és el mateix procés que fem servir nosaltres. En aquest cas, s’alliberen molècules reactives amb llum per destruir cèl·lules. Es pot veure com un pas previ: no es tracta de selectivitat farmacològica, sinó de destrucció focalitzada. Seria l’equivalent a la radioteràpia. S’assembla al que fem nosaltres en què podríem utilitzar instrumentació mèdica similar, però el principi molecular és ben diferent.

Hem parlat de ciència-ficció, de les possibilitats terapèutiques que pot tenir la llum en el futur. Quines passes s’han de fer fins que s’arribi a comercialitzar aquesta nova generació de fàrmacs fotoactius?

«Segurament, les primeres aplicacions de fàrmacs fotoregulats seran a la retina, a la pell o a la mucosa»

Deu anys, aproximadament, és el temps que tarda a arribar al mercat un fàrmac normal d’eficàcia ja provada al laboratori. Aquest procés és car i l’impulsen les empreses privades. Nosaltres estem en una fase anterior, de buscar principis nous, com ara la fotoregulació, i d’explorar-ne els possibles avantatges enfront de les tecnologies existents. Si algun fàrmac fotoregulat arriba a resoldre un problema terapèutic important, seria lògic que tingués les característiques del que nosaltres hem descobert: molt específics, molt potents, amb una afinitat elevada i biodisponibles oralment. I les primeres aplicacions seran a la retina, a la pell o a la mucosa, perquè és on la intervenció resulta menys invasiva i de més interès, tant per als pacients com per a les empreses farmacèutiques. També estem comprovant els efectes sobre ratolins parkinsonians, per detectar-los i avaluar-los. Independentment d’aquest projecte, les nostres investigacions fonamentals continuen produint fàrmacs amb valor afegit. És a dir, noves molècules que depenen de la llum i que tenen efecte sobre proteïnes endògenes.

Notícies relacionades