Dissenyen una molècula multidiana contra lʼAlzheimer
Investigadors de la UB, la UAB i el CSIC han desenvolupat una molècula multidiana —anomenada ASS234— que inhibeix en proves in vitro lʼagregació de la proteïna β-amiloide implicada en la malaltia dʼAlzheimer, i alhora estimula la transmissió colinèrgica i monoaminèrgica clau en la funció cognitiva. LʼASS234 és una molècula permeable a la barrera hematoencefàlica amb un elevat perfil multipotent que sʼha dissenyat a partir del donepezil (Aricept®), un dels pocs fàrmacs efectius per al tractament pal·liatiu i simptomàtic de la malaltia dʼAlzheimer.
Investigadors de la UB, la UAB i el CSIC han desenvolupat una molècula multidiana —anomenada ASS234— que inhibeix en proves in vitro lʼagregació de la proteïna β-amiloide implicada en la malaltia dʼAlzheimer, i alhora estimula la transmissió colinèrgica i monoaminèrgica clau en la funció cognitiva. LʼASS234 és una molècula permeable a la barrera hematoencefàlica amb un elevat perfil multipotent que sʼha dissenyat a partir del donepezil (Aricept®), un dels pocs fàrmacs efectius per al tractament pal·liatiu i simptomàtic de la malaltia dʼAlzheimer.
Per abordar el desenvolupament dʼaquesta molècula, lʼequip científic ha utilitzat lʼestratègia dels fàrmacs multipotents, capaços dʼactuar simultàniament sobre les diverses dianes cerebrals que intervenen en aquesta malaltia neurodegenerativa, atès que el paradigma utilitzat en el disseny de fàrmacs basat en lʼestratègia un fàrmac, una diana (one drug, one target) sʼhavia mostrat incapaç de donar resultats satisfactoris fins ara.
LʼASS234 sʼha desenvolupat com un híbrid de dues molècules conegudes. Una dʼelles és el donepezil, utilitzat actualment en el tractament de la malaltia dʼAlzheimer, i lʼaltra, el compost PF9601N, un inhibidor de lʼenzim monoamina-oxidasa B, patentat i desenvolupat també pels mateixos investigadors de la UAB i del CSIC, amb un efecte neuroprotector demostrat en diferents models experimentals de la malaltia de Parkinson.
La molècula ASS234 lʼhan patentada la UAB, el CSIC i la UB en el marc dʼuna recerca liderada per Mercedes Unzeta, del Departament de Bioquímica i Biologia Molecular i de lʼInstitut de Neurociències de la UAB, José Luis Marco Contelles, investigador de lʼInstitut de Química Orgànica General (IQOG-CSIC), i F. Javier Luque, catedràtic del Departament de Fisicoquímica de la Facultat de Farmàcia i de lʼInstitut de Biomedicina de la UB (IBUB), adscrit al campus dʼexcel·lència internacional Barcelona Knowledge Campus (BKC). Lʼactivitat bioquímica i el potencial farmacològic de la molècula els ha caracteritzat exhaustivament Irene Bolea (UAB), mentre que la síntesi lʼha fet Abdelouahid Samadi (CSIC). Els assajos previs de la interacció dʼASS234 amb les seves possibles dianes els ha dut a terme Jordi Juárez-Jiménez (UB). Aquests investigadors treballen des de fa anys en el disseny, la síntesi i lʼavaluació biològica de noves molècules multipotents capaces dʼestimular la transmissió neuronal i que tinguin alhora un efecte neuroprotector, uns processos sobre els quals actua lʼASS234.
Aquesta molècula podria ser bastant més eficaç que altres compostos de referència per estimular la transmissió neuronal i actuar simultàniament sobre diferents dianes cerebrals. Fins ara les proves in vitro que sʼhan fet a la UAB han demostrat que lʼASS234, a més de ser capaç dʼinhibir les monoamina-oxidases A i B, també actua sobre els enzims acetilcolinesterasa i butirilcolinestera, fet que permet augmentar els nivells dʼacetilcolina, un neurotransmissor deficitari en lʼAlzheimer. Els últims resultats obtinguts indiquen que lʼASS234 també redueix lʼagregació de la proteïna β-amiloide que dóna lloc a lʼaparició de les plaques senils característiques de la malaltia.
Totes les investigacions que sʼhan dut a terme fins ara mostren que lʼASS234 és una molècula multidiana prometedora per a un possible ús terapèutic en la malaltia dʼAlzheimer. Tal com afirmen els doctors Unzeta i Marco Contelles, «lʼASS234 es revela a priori com un derivat de donepezil, amb les seves virtuts, però a més amb un potencial farmacològic multipotent i divers, dʼon podria sortir un fàrmac més eficaç per al tractament dʼaquesta patologia».
En opinió de F. Javier Luque, catedràtic del Departament de Fisicoquímica de la UB, «tot i que el perfil farmacològic és molt prometedor, cal explorar noves modificacions que permetin assolir una activitat inhibidora més equilibrada entre les dianes farmacològiques, així com incrementar la selectivitat entre les dues isoformes de monoamina-oxidasa, de manera que tingui un efecte més important sobre la isoforma B. De moment, ja estem treballant per confirmar lʼassoliment dʼaquests trets fent servir mètodes computacionals de disseny basat en estructura, i els resultats preliminars són molt positius».
La investigació sobre lʼASS234 i els resultats obtinguts han estat publicats recentment a la revista Journal of Medicinal Chemistry.