Universitat de Barcelona

En el treball ha participat F. Javier Luque, catedràtic del Departament de Fisicoquímica de la Facultat de Farmàcia i de l’Institut de Biomedicina de la UB (IBUB)

Recerca

Investigadors de la UB, la UAB i el CSIC han desenvolupat una molècula multidiana —anomenada ASS234— que inhibeix en proves in vitro l’agregació de la proteïna β-amiloide implicada en la malaltia d’Alzheimer, i alhora estimula la transmissió colinèrgica i monoaminèrgica clau en la funció cognitiva. L’ASS234 és una molècula permeable a la barrera hematoencefàlica amb un elevat perfil multipotent que s’ha dissenyat a partir del donepezil (Aricept®), un dels pocs fàrmacs efectius per al tractament pal·liatiu i simptomàtic de la malaltia d’Alzheimer.

Per abordar el desenvolupament d’aquesta molècula, l’equip científic ha utilitzat l’estratègia dels fàrmacs multipotents, capaços d’actuar simultàniament sobre les diverses dianes cerebrals que intervenen en aquesta malaltia neurodegenerativa, atès que el paradigma utilitzat en el disseny de fàrmacs basat en l’estratègia  un fàrmac, una diana (one drug, one target) s’havia mostrat incapaç de donar resultats satisfactoris fins ara.

L’ASS234 s’ha desenvolupat com un híbrid de dues molècules conegudes. Una d’elles és el donepezil, utilitzat actualment en el tractament de la malaltia d’Alzheimer, i l’altra, el compost PF9601N, un inhibidor de l’enzim monoamina-oxidasa B, patentat i desenvolupat també pels mateixos investigadors de la UAB i del CSIC, amb un efecte neuroprotector demostrat en diferents models experimentals de la malaltia de Parkinson.

La molècula ASS234 l’han patentada la UAB, el CSIC i la UB en el marc d’una recerca liderada per Mercedes Unzeta, del Departament de Bioquímica i Biologia Molecular i de l’Institut de Neurociències de la UAB, José Luis Marco Contelles, investigador de l’Institut de Química Orgànica General (IQOG-CSIC), i F. Javier Luque, catedràtic del Departament de Fisicoquímica de la Facultat de Farmàcia i de l’Institut de Biomedicina de la UB (IBUB), adscrit al campus d’excel·lència internacional Barcelona Knowledge Campus (BKC). L’activitat bioquímica i el potencial farmacològic de la molècula els ha caracteritzat exhaustivament Irene Bolea (UAB), mentre que la síntesi l’ha fet Abdelouahid Samadi (CSIC). Els assajos previs de la interacció d’ASS234 amb les seves possibles dianes els ha dut a terme Jordi Juárez-Jiménez (UB). Aquests investigadors treballen des de fa anys en el disseny, la síntesi i l’avaluació biològica de noves molècules multipotents capaces d’estimular la transmissió neuronal i que tinguin alhora un efecte neuroprotector, uns processos sobre els quals actua l’ASS234.

Aquesta molècula podria ser bastant més eficaç que altres compostos de referència per estimular la transmissió neuronal i actuar simultàniament sobre diferents dianes cerebrals. Fins ara les proves in vitro que s’han fet a la UAB han demostrat que l’ASS234, a més de ser capaç d’inhibir les monoamina-oxidases A i B, també actua sobre els enzims acetilcolinesterasa i butirilcolinestera, fet que permet augmentar els nivells d’acetilcolina, un neurotransmissor deficitari en l’Alzheimer. Els últims resultats obtinguts indiquen que l’ASS234 també redueix l’agregació de la proteïna β-amiloide que dóna lloc a l’aparició de les plaques senils característiques de la malaltia.

Totes les investigacions que s’han dut a terme fins ara mostren que l’ASS234 és una molècula multidiana prometedora per a un possible ús terapèutic en la malaltia d’Alzheimer. Tal com afirmen els doctors Unzeta i Marco Contelles, «l’ASS234 es revela a priori com un derivat de donepezil, amb les seves virtuts, però a més amb un potencial farmacològic multipotent i divers, d’on podria sortir un fàrmac més eficaç per al tractament d’aquesta patologia».

En opinió de F. Javier Luque, catedràtic del Departament de Fisicoquímica de la UB, «tot i que el perfil farmacològic és molt prometedor, cal explorar noves modificacions que permetin assolir una activitat inhibidora més equilibrada entre les dianes farmacològiques, així com incrementar la selectivitat entre les dues isoformes de monoamina-oxidasa, de manera que tingui un efecte més important sobre la isoforma B. De moment, ja estem treballant per confirmar l’assoliment d’aquests trets fent servir mètodes computacionals de disseny basat en estructura, i els resultats preliminars són molt positius».

La investigació sobre l’ASS234 i els resultats obtinguts han estat publicats recentment a la revista Journal of Medicinal Chemistry.