Descobert un nou factor de control de la senescència cel·lular induïda per oncogens
Un article publicat al darrer número de la revista Nature descriu el paper essencial del piruvat deshidrogenasa (PDH) —un enzim bàsic del metabolisme energètic de la cèl·lula— en la regulació de la senescència cel·lular induïda per l'oncogèn BRAF, que sol aparèixer mutat en el melanoma i en altres càncers. En aquest estudi internacional hi han participat els investigadors Marta Cascante i Vitaly Selivanov, del Departament de Bioquímica i Biologia Molecular de la Facultat de Biologia de la UB i de l'Institut de Biomedicina de la UB (IBUB), adscrits al campus d'excel·lència internacional Barcelona Knowledge Campus (BKC); Liang Zheng i Eyal Gottlieb, de lʼInstitut Beatson per a la Recerca del Càncer (Escòcia), i Joanna Kaplon i Daniel S. Peeper, de lʼInstitut Neerlandès del Càncer (NKI/AvL), entre altres experts d'equips amb projecció internacional.
Un article publicat al darrer número de la revista Nature descriu el paper essencial del piruvat deshidrogenasa (PDH) —un enzim bàsic del metabolisme energètic de la cèl·lula— en la regulació de la senescència cel·lular induïda per l'oncogèn BRAF, que sol aparèixer mutat en el melanoma i en altres càncers. En aquest estudi internacional hi han participat els investigadors Marta Cascante i Vitaly Selivanov, del Departament de Bioquímica i Biologia Molecular de la Facultat de Biologia de la UB i de l'Institut de Biomedicina de la UB (IBUB), adscrits al campus d'excel·lència internacional Barcelona Knowledge Campus (BKC); Liang Zheng i Eyal Gottlieb, de lʼInstitut Beatson per a la Recerca del Càncer (Escòcia), i Joanna Kaplon i Daniel S. Peeper, de lʼInstitut Neerlandès del Càncer (NKI/AvL), entre altres experts d'equips amb projecció internacional.
Senescència cel·lular: un fre a la divisió cel·lular
La senescència cel·lular, descrita fa més de quaranta anys pels metges Paul Moorhead i Leonard Hayflick, és un mecanisme de protecció que impedeix la proliferació de cèl·lules potencialment cancerígenes. Aquest procés actua com un fre molecular a la progressió de cèl·lules tumorals i es pot originar com a resposta a diferents factors (oncogèn, estrès oxidatiu, alteració dels telòmers, etc.).
Tal com explica la catedràtica Marta Cascante, directora del Grup de Recerca Consolidat de Bioquímica Integrativa de la UB i distingida amb lʼICREA Acadèmia el 2010, «com a resposta davant la mutació d'un oncogèn, la cèl·lula pot activar mecanismes de protecció i entrar en una fase denominada de senescència induïda per oncogens que actua com un mecanisme de defensa o fre a la progressió tumoral. En aquest estat, la cèl·lula deixa de dividir-se, i es manté en un estat premaligne. No obstant això, quan aquest fre no funciona correctament, es produeix la transformació maligna i pot aparèixer un tumor. Identificar quins són els mecanismes que regulen aquest estadi cel·lular és decisiu per evitar la formació del tumor o revertir-lo, i per poder definir noves estratègies terapèutiques en el futur».
El PDH, un mediador fonamental en la senescència induïda per oncogens
El PDH és un complex enzimàtic localitzat a la matriu mitocondrial que està regulat per mecanismes de fosforilació (catalitzat per la cinasa PDK1, amb funció inhibidora de PDH) i desfosforilació (catalitzada per la fosfatasa PDP2, amb funció activadora). Segons demostren els autors, l'activitat del PDH és determinant en la regulació de la senescència induïda per l'oncogèn BRAF, un oncogèn que sovint muta en melanoma i altres càncers.
Els autors descriuen que la senescència induïda per l'oncogèn BRAF va acompanyada de la inactivació de la PDK1 i l'activació de la PDP2 de manera simultània. A través d'aquests mecanismes, que convergeixen en l'activació del PDH, s'incrementa el metabolisme mitocondrial en la senescència cel·lular induïda per l'oncogèn BRAF. Igualment, en aquest treball es demostra que l'abrogació de la senescència va acompanyada de la reversió dʼaquest procés.
Segons els autors, la inhibició de l'activitat de la PDK1 es perfila com una estratègia crucial per a la inducció de la senescència cel·lular i la regressió de melanomes ja establerts. Els resultats obtinguts utilitzant ratolins immunodeprimits mostren que la supressió de la PDK1 en línies cel·lulars de melanoma impedeix que aquestes cèl·lules formin un tumor en ser inoculades en els animals. I encara més important: la supressió de la PDK1 en melanomes ja establerts indueix la regressió d'aquests tumors.
L'equip científic també conclou que l'activació del metabolisme mitocondrial podria afavorir la producció d'espècies reactives de l'oxigen (reactive oxygen species, ROS), que tenen una important funció senyalitzadora en el metabolisme cel·lular i es relacionen també amb els processos de senescència cel·lular, l'escurçament de telòmers i les lesions en el material genètic. Per obtenir aquests resultats, i tal com explica el Dr. Vitaly Selivanov, expert en modelització metabòlica i coautor de l'article, sʼha mostrat «imprescindible el desenvolupament de models matemàtics per a l'estudi quantitatiu de fluxos metabòlics. Sense aquesta potent anàlisi matemàtica, seria difícil entendre en profunditat què passa en la reprogramació del metabolisme cel·lular que permet el creixement tumoral».
El Grup de Recerca Consolidat de Bioquímica Integrativa que dirigeix Marta Cascante és un equip de projecció internacional pioner en l'estudi de la reprogramació del metabolisme en malalties multifactorials (càncer, diabetis, malaltia pulmonar obstructiva crònica, etc.). Aquest grup forma part de la Xarxa de Referència dʼR+D+i en Química Teòrica i Computacional de Catalunya (XRQTC). En l'àmbit del càncer, aquest equip de la UB investiga els mecanismes moleculars de reprogramació de la maquinària metabòlica que permeten la proliferació sense control de les cèl·lules tumorals. En aquest àmbit, el grup dirigit per Cascante també col·labora amb els equips de perfil clínic de l'IDIBAPS i de l'Hospital Clínic de Barcelona, entre altres grups.