ESTEVE, la UB i lʼIDIBELL desenvolupen una nova tecnologia per al cribratge de fàrmacs amb potencial analgèsic

En el treball hi ha participat Francisco Ciruela, professor del Departament de Patologia i Terapèutica Experimental de la UB. Foto: ESTEVE
En el treball hi ha participat Francisco Ciruela, professor del Departament de Patologia i Terapèutica Experimental de la UB. Foto: ESTEVE
Recerca
(21/02/2014)

Investigadors del Grup de Recerca de Neurofarmacologia i Dolor, de lʼInstitut dʼInvestigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL), la Universitat de Barcelona i ESTEVE, han desenvolupat una tecnologia que permet determinar quina serà lʼactivitat analgèsica dels fàrmacs abans de ser testats en models animals. La troballa permet un estalvi important de temps i de diners en la recerca de nous medicaments realment efectius en el tractament del dolor.

En el treball hi ha participat Francisco Ciruela, professor del Departament de Patologia i Terapèutica Experimental de la UB. Foto: ESTEVE
En el treball hi ha participat Francisco Ciruela, professor del Departament de Patologia i Terapèutica Experimental de la UB. Foto: ESTEVE
Recerca
21/02/2014

Investigadors del Grup de Recerca de Neurofarmacologia i Dolor, de lʼInstitut dʼInvestigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL), la Universitat de Barcelona i ESTEVE, han desenvolupat una tecnologia que permet determinar quina serà lʼactivitat analgèsica dels fàrmacs abans de ser testats en models animals. La troballa permet un estalvi important de temps i de diners en la recerca de nous medicaments realment efectius en el tractament del dolor.

Tradicionalment, en el desenvolupament de fàrmacs analgèsics, lʼeficàcia dʼaquestes molècules es comprova emprant models animals de dolor, un procés feixuc, costós i de vegades poc aclaridor des del punt de vista farmacològic. Per aquest motiu, des de fa uns quants anys, el gran repte és desenvolupar noves metodologies. Tal com explica Francisco Ciruela, investigador del Departament de Patologia i Terapèutica Experimental de la UB i del Grup de Neurofarmacologia i Dolor (IDIBELL), «estem parlant de milers de fàrmacs; per això, abans de provar-los en models preclínics de dolor —és a dir, en models animals—, seria bo fer un cribratge previ de lʼactivitat dʼaquestes molècules per destriar-ne aquelles que tenen un potencial antinociceptiu més alt».  

Lʼestudi dirigit per Ciruela descriu una nova tecnologia que permet esbrinar lʼactivitat analgèsica dʼaquests fàrmacs abans de ser testats en models animals. «Hem desenvolupat un biosensor basat en la transferència dʼenergia ressonant de fluorescència (FRET) que ens permet catalogar en un sistema senzill (cèl·lules en cultiu) els lligands del receptor sigma-1 en agonistes i antagonistes», detalla lʼinvestigador.

Dʼaquesta manera, els experiments realitzats per ESTEVE i lʼequip del Dr. Ciruela amb fàrmacs coneguts han permès establir una correlació directa entre el senyal de FRET del biosensor en resposta a aquests fàrmacs i la seva eficàcia analgèsica en un model animal de dolor. Segons els resultats obtinguts, mentre que els activadors del receptor sigma-1 —és a dir, els agonistes— disminueixen el senyal de FRET del biosensor i presenten una baixa eficàcia analgèsica, els antagonistes o bloquejants del receptor incrementen el senyal de FRET i tenen una elevada eficàcia analgèsica en el model animal de dolor.

«Amb aquest patró tan definit —explica el Dr. Ciruela— podem agafar una nova molècula i fer una predicció del seu comportament analgèsic». Així, si disminueix el senyal de FRET del biosensor —és a dir, si es comporta com un agonista—, sʼesperarà que no tingui efectes analgèsics en el model animal de dolor, però si augmenta el senyal de FRET —i es comporta, doncs, com a antagonista—, tindrà potencialment uns efectes analgèsics màxims i, per tant, serà una bona candidata per ser testada in vivo.
 
Aquesta nova tecnologia ja ha estat patentada, segons assenyala lʼinvestigador, i «malgrat que encara és aviat per treureʼn tot el rendiment —perquè actualment sʼestan fent mesures de FRET amb els fàrmacs dʼun en un—, sʼespera que aviat es pugui aplicar de manera extensiva al desenvolupament de fàrmacs analgèsics antagonistes del receptor sigma-1», remarca Ciruela. Es preveu, doncs, robotitzar el sistema, amb lʼobjectiu de desenvolupar un mètode per testar molts fàrmacs de manera ràpida i eficient, una eina que tècnicament es coneix com a cribratge dʼalt rendiment (high-throughput screening, HTS).
 

Analgèsia, una àrea amb moltes necessitats mèdiques

En la farmacologia del dolor existeixen dos grups de fàrmacs principals: els antiinflamatoris no esteroïdals (AINE) i els opioides. Cadascun té mecanismes dʼacció diferents amb un sostre analgèsic i uns efectes secundaris desiguals. Mentre que els AINE (p. ex., lʼibuprofèn) tenen una potència analgèsica baixa-moderada i efectes secundaris moderats, els opioides (p. ex., la morfina) són analgèsics molt potents i el seu ús pot comportar lʼaparició dʼefectes adversos greus. Per tant, hi ha un buit analgèsic important, no només pel que fa a presentar un perfil de benefici-risc favorable per al tractament del dolor moderat-alt, sinó també pel que fa a lʼabordatge del dolor, on sovint els fàrmacs de referència no són efectius (p. ex., en el dolor neuropàtic).

ESTEVE centra part de la seva R+D en la recerca de molècules actives per al tractament del dolor neuropàtic i del dolor en pacients tractats amb opioides. Lʼobjectiu és aconseguir una bona eficàcia i també una millor tolerància, així com la disminució en la freqüència i gravetat dels efectes adversos associats a aquest grup de fàrmacs. En aquest sentit, el bloqueig del receptor sigma-1 amb antagonistes específics es planteja com un nou mecanisme dʼacció per al tractament del dolor en un àmbit que, justament, presenta una necessitat important de noves teràpies. Així doncs, a més dʼun antagonista selectiu del receptor sigma-1, lʼE-52862, que actualment està en fase dʼassaig clínic, ESTEVE té una quimioteca de molècules amb potencial activitat sobre aquest receptor.             

 

Referència de lʼarticle

Gómez Soler, M.; Fernández Dueñas, V.; Portillo Salido, E.; Pérez, P.; Zamanillo, D.; Vela, J. M.; Burgueño, J., i Ciruela, F. «Predicting the antinociceptive efficacy of σ1 receptor ligands by a novel receptor fluorescence resonance energy transfer (FRET) based biosensor». Journal of Medicinal Chemistry, 2014, 57 (1), pàg. 238-242.