Un equip de la UB descriu el mecanisme dʼacció dʼun fàrmac que inhibeix el virus de la grip A

El nou estudi determina el mecanisme d’unió de l’amantadina —un fàrmac antiviral— amb el canal iònic M2 de la coberta vírica, un procés fonamental en la infecció i la replicació del virus de la grip A.
El nou estudi determina el mecanisme d’unió de l’amantadina —un fàrmac antiviral— amb el canal iònic M2 de la coberta vírica, un procés fonamental en la infecció i la replicació del virus de la grip A.
Recerca
(13/12/2016)

Un equip de recerca de la Universitat de Barcelona ha descrit el mecanisme dʼacció de lʼamantadina —un fàrmac amb activitat antiviral— per bloquejar el canal M2 del virus de la grip A i frenar el procés dʼinfecció vírica. Lʼestudi, publicat a la revista Journal of the American Chemical Society, està elaborat per un equip dirigit pels professors F. Javier Luque i Santiago Vázquez, juntament amb Salomé Llabrés i Jordi Juárez-Jiménez, de la Facultat de Farmàcia i Ciències de lʼAlimentació i de lʼInstitut de Biomedicina de la Universitat de Barcelona (IBUB).

El nou estudi determina el mecanisme d’unió de l’amantadina —un fàrmac antiviral— amb el canal iònic M2 de la coberta vírica, un procés fonamental en la infecció i la replicació del virus de la grip A.
El nou estudi determina el mecanisme d’unió de l’amantadina —un fàrmac antiviral— amb el canal iònic M2 de la coberta vírica, un procés fonamental en la infecció i la replicació del virus de la grip A.
Recerca
13/12/2016

Un equip de recerca de la Universitat de Barcelona ha descrit el mecanisme dʼacció de lʼamantadina —un fàrmac amb activitat antiviral— per bloquejar el canal M2 del virus de la grip A i frenar el procés dʼinfecció vírica. Lʼestudi, publicat a la revista Journal of the American Chemical Society, està elaborat per un equip dirigit pels professors F. Javier Luque i Santiago Vázquez, juntament amb Salomé Llabrés i Jordi Juárez-Jiménez, de la Facultat de Farmàcia i Ciències de lʼAlimentació i de lʼInstitut de Biomedicina de la Universitat de Barcelona (IBUB).

 

La grip A és una infecció vírica altament contagiosa en animals que també afecta els humans. Els brots infecciosos, que han causat pandèmies en països arreu del món, causen símptomes com ara infeccions respiratòries agudes, febre i dolors musculars, però amb un patró de morbiditat i mortalitat diferent del de la grip comuna.

Durant la infecció del virus, la proteïna M2 de la coberta viral actua com un canal iònic que facilita lʼentrada de protons (H+) a lʼinterior del virus i la posterior replicació del genoma víric a la cèl·lula infectada. Lʼamantadina, que té com a diana el canal M2 del virus, bloqueja el flux iònic de protons i impedeix el procés dʼinfecció i de replicació del virus de la grip A. No obstant això, lʼaparició de virus mutants resistents als fàrmacs ha reduït progressivament lʼeficàcia dels medicaments antigripals.



Lʼamantadina canvia dʼorientació a lʼinterior del canal M2

En lʼarticle, lʼequip científic descriu com és el mecanisme dʼunió del fàrmac en la soca salvatge i el mutant V27A del canal M2 del virus de la grip A. «El nou estudi identifica el mecanisme dʼunió de lʼamantadina al canal M2, un procés que té com a característica principal un canvi en lʼorientació de lʼamantadina a lʼinterior del canal, i lʼadopció dʼun mode dʼunió que impedeix que el canal M2 faci la seva funció: transportar protons cap a lʼinterior del virus», explica el professor F. Javier Luque, del Departament de Nutrició, Ciències de lʼAlimentació i Gastronomia al campus de lʼAlimentació de Torribera.

Aquest procés dʼinteracció amb el fàrmac és un procés especialment sensible en el mutant V27A, que és resistent a lʼamantadina. «Els resultats evidencien que la mutació V27A canvia completament el procés dʼinteracció de lʼamantadina, que adopta una unió diferent en la soca salvatge. Això provoca una disminució molt gran de lʼafinitat del fàrmac i explica que perdi la seva capacitat dʼinhibició», detalla el professor Luque, director del Grup de Biologia Computacional i Disseny de Fàrmacs de la Universitat de Barcelona, integrat en la plataforma Bioinformatics Barcelona (BIB).

El treball també descriu en primícia que els contraions són components clau per estabilitzar el tipus dʼunió de lʼamantadina a lʼinterior del canal M2. La participació dels contraions en la unió confereix una estabilització electrostàtica addicional, que dificulta la sortida del fàrmac del canal i nʼaugmenta, per tant, lʼactivitat inhibidora.



El canal M2, diana terapèutica contra el virus de la grip A

En treballs anteriors, lʼequip de la UB havia dissenyat, sintetitzat i avaluat farmacològicament compostos per bloquejar el canal mutant V27A, però amb diversa eficàcia. El mecanisme dʼacció descrit ara a Journal of the American Chemical Society aporta una explicació davant aquesta diversitat en la resposta farmacològica i obre perspectives per dissenyar fàrmacs amb activitat antiviral per a la soca resistent —per exemple, compostos amb més superfície hidrofòbica que els emprats per a la soca salvatge—, una línia de treball que està desplegant amb èxit lʼequip del professor Santiago Vázquez, del Departament de Farmacologia, Toxicologia i Química Terapèutica.

El protocol experimental del nou treball ha combinat mètodes de simulació molecular (per identificar els determinants moleculars de lʼacció del fàrmac) amb la síntesi i avaluació farmacològica de nous compostos dissenyats a partir del mecanisme dʼunió. Per abordar lʼalta complexitat del sistema estudiat, també sʼhan aplicat tècniques de simulació avançades i els recursos proporcionats pel Barcelona Supercomputing Center (BSC), mitjançant el supercomputador Marenostrum, i el suport dʼun projecte Partnership for Advanced Computing in Europe (PRACE).

En el futur més immediat, lʼequip científic centrarà les línies de treball en lʼestudi del mecanisme dʼunió de lʼamantadina al canal mutant S31N —el canal prevalent en les soques actuals del virus de la grip— i en lʼexploració de possibilitats per dissenyar compostos multidiana, més efectius en lʼactivitat antiviral.