Nou avenç en la millora del tractament del càncer de pulmó avançat

L'estudi està liderat per Jordi Alcaraz, professor agregat del Departament de Biomedicina de la Facultat de Medicina i Ciències de la Salut de la UB, i hi ha col·laborat lʼequip de Noemí Reguart, cap de la Unitat de Tumors Toràcics de l'Hospital Clínic de Barcelona i investigadora de lʼInstitut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS). La Fundació Bosch i Gimpera, com a oficina de transferència de resultats de la recerca (OTRI) de la Universitat de Barcelona, ha gestionat el contracte de col·laboració. El projecte també ha estat possible gràcies al generós finançament de la Fundació Cellex, el Ministeri de Ciència, Innovació i Universitats (amb cofinançament dels fons FEDER de la Unió Europea), i lʼAssociació Espanyola contra el Càncer (AECC).

Nintedanib és un fàrmac desenvolupat per Boehringer Ingelheim que ja ha mostrat una gran eficàcia en pacients amb adenocarcinoma avançat de pulmó. El seu mecanisme d'acció es basa en la inhibició de receptors involucrats en lʼangiogènesi (formació de nous vasos) i en la fibrosi, els quals estimulen el desenvolupament del tumor.

Estudis anteriors en el marc dʼaquesta col·laboració havien demostrat que el fàrmac és eficaç per tractar lʼadenocarcinoma pulmonar avançat (en pacients sense mutacions genètiques conegudes i amb bon estat general de salut), però no el carcinoma escatós. Per esbrinar les causes dʼaquestes diferències entre els dos principals subtipus de càncer de pulmó de cèl·lula no petita, el nou treball ha analitzat la fibrosi (cicatrització crònica dels teixits) i la resposta al tractament antifibròtic amb nintedanib en mostres cel·lulars de pacients facilitades per lʼHospital Clínic, el Centre dʼInvestigació Biomèdica en Xarxa de Malalties Respiratòries (CIBERES) i la Societat Espanyola de Pneumologia i Cirurgia Toràcica (SEPAR). Lʼestudi ha fet servir uns models preclínics de cultiu cel·lular únics a Espanya, que permeten la interacció entre els dos tipus cel·lulars més abundants en càncer: les cèl·lules canceroses i els fibroblasts, un tipus de cèl·lules no canceroses que envolten les primeres i que són un element clau en el desenvolupament dels tumors.

El tabac redueix lʼeficàcia del fàrmac

«El resultats descriuen per primer cop que la fibrosi és més elevada en lʼadenocarcinoma que en el carcinoma escatós, i això provoca que els pacients dʻadenocarcinoma responguin millor al tractament amb nintedanib», explica Jordi Alcaraz, que també és investigador del CIBERES. «A més —continua lʼexpert—, hem identificat el mecanisme subjacent: el factor profibròtic SMAD3 dels fibroblasts (les principals cèl·lules causants de la fibrosi) està més reprimit en el carcinoma escatós que en lʻadenocarcinoma, i això fa que els pacients amb carcinoma escatós tinguin menys fibrosi i siguin resistents al nintedanib».

Lʼestudi també ha identificat la implicació del tabac en la manca dʼeficàcia del fàrmac contra el carcinoma escatós. «És el primer cop que es descriu com les partícules del fum del tabac modifiquen epigenèticament el gen SMAD3, de manera que acaben reduint la seva activitat i augmenten la resistència al fàrmac», explica lʼinvestigador.

Nova estratègia terapèutica

Els resultats de lʼestudi també podrien tenir implicacions en el disseny dʼestratègies terapèutiques per tractar lʼadenocarcinoma amb diferents combinacions de medicaments. «Com que la fibrosi sol ser un efecte secundari habitual provocat per la toxicitat de la radioteràpia, els nostres resultats suggereixen que els pacients amb adenocarcinoma (especialment els no fumadors) que reben radioteràpia podrien beneficiar-se de fàrmacs antifibròtics com el nintedanib combinats amb la radioteràpia», assenyala Alcaraz. «De la mateixa manera —afegeix—, com que la fibrosi també està associada amb la immunosupressió i el creixement tumoral, els nostres resultats suggereixen que els pacients amb adenocarcinoma poden beneficiar-se de la combinació de fàrmacs antifibròtics com el nintedanib amb immunoteràpia».

Aquest conveni publicoprivat respon al compromís de les entitats implicades per la recerca de qualitat en un tema d'especial incidència en la salut com és el càncer de pulmó i, en particular, el carcinoma escatós, que afecta prop del 30 % de pacients amb aquest tipus de tumor. «És un bon exemple dels avenços que es poden aconseguir mitjançant la col·laboració entre la universitat, la recerca hospitalària i lʼempresa farmacèutica», destaca Jordi Alcaraz.

Sobre el nintedanib

Comercialitzat com a Vargatef, el nintedanib combinat amb docetaxel va ser el primer fàrmac dirigit a tractar lʼadenocarcinoma pulmonar avançat que va demostrar una mitjana de supervivència superior a lʼany (12,6 mesos), després del fracàs de la quimioteràpia inicial. En combinació amb docetaxel, està indicat per al tractament de pacients amb càncer de pulmó de cèl·lula no petita localment avançat, recurrent o metastàtic amb histologia dʼadenocarcinoma, després de la quimioteràpia de primera línia.

La seva eficàcia clínica està avalada pels resultats de lʼestudi LUME-Lung 1 realitzat a 27 països amb més de 1.300 pacients. Aquest estudi va demostrar una millora significativa en la supervivència amb el tractament combinat de nintedanib amb docetaxel.
 

Sobre el càncer de pulmó
El càncer de pulmó és una malaltia amb alts nivells de mortalitat, i continua sent la principal causa de mort per càncer al món. Amb 1,6 milions de nous casos cada any, suma prop dʼ1,38 milions de morts anuals. Segons lʼAgència Espanyola contra el Càncer, l'any 2017 seʼn van diagnosticar a Espanya 26.850 nous casos, prop del 10 % del total de diagnòstics de càncer. En el mateix període, van morir a causa dʼaquesta malaltia 22.121 persones. L'Agència Internacional per a la Recerca del Càncer preveu que el nombre de morts per càncer de pulmó seguirà augmentant a tot el món i superarà els 3,6 milions l'any 2040.

Des del vessant clínic, el càncer de pulmó es divideix en carcinoma de cèl·lula no petita —que inclou els dos subtipus més freqüents de càncer de pulmó: lʼadenocarcinoma i el carcinoma escatós— i altres tipus menys freqüents com el carcinoma de cèl·lula petita. La majoria de pacients amb càncer de pulmó són diagnosticats en etapes avançades de la malaltia, de manera que la identificació de noves opcions terapèutiques basades en fàrmacs moleculars dirigits és de crucial rellevància en el camp de la investigació clínica translacional. 

Referència de l'article
R. Ikemori et al. «Epigenetic SMAD3 repression in tumor-associated fibroblasts impairs fibrosis and response to the antifibrotic drug nintedanib in lung squamous cell carcinoma». Cancer Research 2019 DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-19-0637