Identifiquen dues noves molècules marines amb potencial terapèutic contra lʼAlzheimer

El treball, publicat a la revista a Biomolecules, és el resultat de la col·laboració de dos equips de recerca de la UB amb la participació de Laura Llorach Parés i Conxita Àvila, de la Facultat de Biologia i de lʼInstitut de Recerca de la Biodiversitat (IRBio), i dʼEned Rodríguez, Albert Giralt i Jordi Alberch, de la Facultat de Medicina i Ciències de la Salut i de lʼInstitut de Neurociències de la UB (UBNeuro). També hi han participat l'empresa tecnològica Molomics i l'antiga companyia Mind the Byte.

Una diana terapèutica prometedora, però esmunyedissa

GSK3B és una proteïna molt abundant al cervell, amb un paper important en el desenvolupament de la malaltia dʼAlzheimer i altres malalties neurodegeneratives, ja que els canvis en la seva activitat afecten negativament els senyals sinàptics bàsics per a lʼaprenentatge i la memòria, i fins i tot arriben a interrompreʼls. Per aquest motiu, en els darrers anys sʼhan fet grans esforços per dissenyar inhibidors de GSK3B que fins ara no han arribat a bon port. «La GSK3B ha estat des dels seus inicis una molècula molt apreciada per al tractament de la malaltia dʼAlzheimer. No obstant això, els assaigs clínics amb tots els potencials inhibidors han causat tants efectes secundaris que han resultat ser una gran decepció. Tot i que encara estem molt lluny de qualsevol aplicació clínica, les molècules que hem descrit tenen el potencial de sobreposar-se a les limitacions dʼaltres fàrmacs inhibidors», detalla Albert Giralt, també membre de lʼIDIBAPS i el Centre dʼInvestigació Biomèdica en Xarxa sobre Malalties Neurodegeneratives (CIBERNED).

Els investigadors van analitzar amb tècniques de biocomputació i simulacions dinàmiques moleculars el potencial dʼun grup de molècules marines —aïllades i caracteritzades per lʼequip de la professora Conxita Àvila— per inhibir lʼactivitat de GSK3B. «Es tracta de les meridianines, una família dʼalcaloides procedents dʼorganismes bentònics marins de lʼAntàrtida, i les lignarenones, obtingudes dʼun mol·lusc gasteròpode de les aigües temperades del mar Mediterrani», destaca la professora Àvila.

Impacte en la plasticitat neuronal

A continuació, es va fer una validació experimental de la capacitat inhibidora de les molècules in vitro, mitjançant cultius de neurones de ratolins. Els resultats mostren que aquests dos compostos dʼorigen marí no tenen conseqüències neurotòxiques evidents i, a més, impulsen la plasticitat neuronal estructural. «Les noves molècules no exerceixen una inhibició excessiva de GSK3B, fet que és interessant, ja que inhibir-la en excés podria ser la causa dʼalguns dels efectes adversos descrits en altres fàrmacs inhibidors. A més, indueixen el creixement de lʼarbre neurític neuronal, un aspecte que és dʼespecial interès en lʼAlzheimer, on lʼatròfia i la seva disfunció té un paper més rellevant en lʼaparició dels símptomes que la mort neuronal», explica Albert Giralt.

Segons els investigadors, es tracta dʼuna troballa molt rellevant ja que no és gens fàcil identificar noves molècules que puguin ser terapèutiques per a la malaltia dʼAlzheimer, especialment amb dianes terapèutiques que han causat tanta decepció com GSK3B. Tot i així, Giralt destaca que és només el principi: «Per confirmar el potencial dʼaquestes noves molècules, el pas següent serà avaluar durant els propers un o dos anys si el tractament amb aquests fàrmacs millora la simptomatologia en models animals de ratolí de la malaltia dʼAlzheimer i, en cas afirmatiu, més endavant intentar fer estudis clínics amb aquestes molècules», conclou lʼinvestigador.

Referència de lʼarticle:

Llorach Parés, L.; Rodríguez Urgelles, E.; Nonell Canals, A.; Alberch, J.; Àvila, C.; Sánchez Martínez, M., i Giralt, A. «Meridianins and lignarenone B as potential GSK3 inhibitors and inductors of structural neuronal plasticity». Biomolecules, març de 2020. Doi: https://www.mdpi.com/2218-273X/10/4/639#