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Reconstruyen en cultivos de levadura la síntesis completa del ácido carnósico, una molécula de potencial interés biomédico

Expertos de la Facultad de Farmacia y Ciencias de la Alimentación y del Centro de Investigación en Agrigenómica (CRAG) contribuyen a elucidar y reconstruir en células de levadura la síntesis completa de un potente antioxidante natural que se obtiene del romero y la salvia.

Expertos de la Facultad de Farmacia y Ciencias de la Alimentación y del Centro de Investigación en Agrigenómica (CRAG) contribuyen a elucidar y reconstruir en células de levadura la síntesis completa de un potente antioxidante natural que se obtiene del romero y la salvia.

20/10/2016

Recerca

Un equipo científico ha reconstruido en células de levadura la vía de síntesis del ácido carnósico, un potente antioxidante natural que se encuentra en plantas mediterráneas como el romero (Rosmarinus officinalis) y la salvia (Salvia sp.). El hallazgo se ha publicado en la revista científica Nature Communications.

El ácido carnósico, además, es el precursor biosintético de otras moléculas bioactivas como las tanshinonas de la planta Salvia miltiorrhiza, de interés biomédico por su potencial actividad antitumoral.

 

Rutas de síntesis en el laboratorio para proteger las poblaciones de plantas

Muchas plantas son capaces de sintetizar una gran diversidad de metabolitos secundarios, que son la fuente de nuevas moléculas con actividad farmacológica. La explotación intensiva de estos recursos puede poner en riesgo las poblaciones naturales de las especies productoras, por lo que es importante elucidar y reconstruir en otros organismos las rutas metabólicas que puedan producir compuestos activos de interés farmacológico sin amenazar las especies naturales.

Con este objetivo se ha llevado a cabo este estudio, que forma parte del proyecto Plant terpenoides for human health: a chemical and genomic approach to identify and produce bioactive compounds (TERPMED), con financiación de la Unión Europea y coordinado por Albert Ferrer, catedrático del Departamento de Bioquímica y Fisiología de la Universidad de Barcelona y miembro del Centro de Investigación en Agrigenómica (CRAG). El trabajo es el resultado de la colaboración de los equipos de los profesores Alain Tissier (Instituto Leibniz de Bioquímica Vegetal, Alemania); Albert Ferrer y David Manzano (Facultad de Farmacia y Ciencias de la Alimentación de la UB y el CRAG), y Angelos Kanellis (Universidad Aristotélica de Tesalónica, Grecia).

 

Luchando contra las enfermedades con productos naturales

El romero y la salvia son plantas aromáticas que sintetizan ácido carnósico y carnosol, dos diterpenos fenólicos que son objeto de investigación por sus propiedades antioxidantes, antimicrobianas, antiinflamatorias y antitumorales, así como potenciales agentes terapéuticos para prevenir y tratar las enfermedades neurodegenerativas.

Hasta ahora, la bibliografía científica había propuesto algunas vías de síntesis química de estas moléculas, procesos que generalmente son largos y complejos. El nuevo estudio abre la posibilidad de explorar el uso de los cultivos de levadura —y también de otros organismos como plantas— como biofactorías para producir a escala industrial estas dos moléculas bioactivas de alto valor añadido. Actualmente, el ácido carnósico y el carnosol se emplean principalmente en el ámbito de la alimentación y la cosmética por su potente actividad antioxidante y antimicrobiana. Además, han sido aprobados como aditivos alimentarios por la Unión Europea, China y Japón.

Tal como explica el profesor Albert Ferrer, «el trabajo publicado en Nature Communications también pone de manifiesto el potencial que muestra la aproximación de bioquímica combinatoria aplicada a la levadura para averiguar la vía de síntesis del ácido carnósico como metodología para elucidar las vías de síntesis y producir otros terpenos relacionados de interés biotecnológico».

 

Descifrando la vía de síntesis del ácido carnósico

En el nuevo artículo, el equipo científico ha identificado las enzimas que catalizan la conversión de un terpenoide natural (abietatrieno) en ácido carnósico, y ha descrito la posterior reconstrucción en células de levadura de la vía de síntesis completa del ácido carnósico a partir de un precursor estructural común de los diterpenos, el geranilgeranil difosfato.

En concreto, los expertos han identificado y caracterizar las enzimas 11-hidroxiferruginol sintasa de Rosmarinus officinalis y Salvia fruticosa (una molécula que cataliza la oxidación secuencial del abietatrieno en ferruginol, y de esta molécula en 11-hidroxiferruginol), y C20-oxidasa, que transforma este último intermediario en ácido carnósico mediante tres reacciones de oxidación consecutivas.

El equipo ha reconstruido por completo la vía de síntesis del ácido carnósico, que espontáneamente se oxida en carnosol, a través de la coexpresión en células de levadura de estos dos enzimas, que son miembros de la familia de los citocromos P450, y de los cuales sintetizan el precursor abietatrieno a partir del geranilgeranil difosfato. Mediante una aproximación de mutagénesis dirigida, basada en el modelado molecular, también se ha podido establecer que el cambio de solo tres aminoácidos es suficiente para transformar la enzima ferruginol sintasa de S. miltiorrhiza —que solo puede sintetizar ferruginol a partir de abietatrieno— en una 11-hidroxiferruginol sintasa equivalente a las de R. officinalis i S. fruticosa.

 

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