Investigadores de la UB diseñan una enzima para sintetizar carbohidratos
La síntesis de azúcares o carbohidratos es importante en el desarrollo de tests de diagnóstico, vacunas y nuevos fármacos. En un trabajo coliderado por un equipo del Departamento de Química Inorgánica y Orgánica y el Instituto de Química Teórica y Computacional de la UB (IQTCUB), conjuntamente con un grupo de química biológica de la Universidad de Oxford, se han conseguido sintetizar carbohidratos a partir de enzimas mediante una reacción que se había observado poco hasta ahora en estas biomoléculas, y que genera pocos productos secundarios.
La síntesis de azúcares o carbohidratos es importante en el desarrollo de tests de diagnóstico, vacunas y nuevos fármacos. En un trabajo coliderado por un equipo del Departamento de Química Inorgánica y Orgánica y el Instituto de Química Teórica y Computacional de la UB (IQTCUB), conjuntamente con un grupo de química biológica de la Universidad de Oxford, se han conseguido sintetizar carbohidratos a partir de enzimas mediante una reacción que se había observado poco hasta ahora en estas biomoléculas, y que genera pocos productos secundarios.
El trabajo, publicado en la revista Nature Chemical Biology, lo han dirigido Carme Rovira, investigadora ICREA del Departamento de Química Inorgánica y Orgánica de la UB, y Benjamin G. Davis, de la Universidad de Oxford. También ha participado Javier Iglesias-Fernández, investigador en formación en la UB y primer autor del estudio, en el que se ha utilizado el supercomputador Mare Nostrum del Barcelona Supercomputing Center (BSC-CNS) para hacer simulaciones multiescala de dinámica molecular.
La síntesis de azúcares o carbohidratos en el laboratorio (síntesis química convencional) normalmente es muy costosa y laboriosa. Por ello, en los últimos años se están haciendo grandes esfuerzos para hacerla mediante enzimas, que son los catalizadores naturales. Desgraciadamente, las enzimas que sintetizan azúcares —las llamadas glicosiltransferasas— son muy difíciles de manipular. Este hecho representa un obstáculo para desarrollar fármacos potenciales que se podrían utilizar para tratar un gran número de enfermedades relacionadas con enzimas activas en carbohidratos, como la diabetes o ciertos tipos de cáncer.
La concepción clásica según la cual los carbohidratos son simplemente una fuente de energía ha cambiado. Hoy en día, es bien conocido que los carbohidratos tienen un papel fundamental en una gran cantidad de procesos moleculares dentro la célula, desde la detección de agentes patógenos hasta la comunicación celular o la respuesta antiinflamatoria. Por ese motivo, hay un gran interés en diseñar fármacos que imiten la estructura de los carbohidratos, dado que serían fácilmente asimilados y reconocidos por el sistema biológico receptor.
Nuevas enzimas que pasan de degradar a sintetizar carbohidratos
Ahora, los equipos de la Universidad de Barcelona y de Oxford han encontrado la manera de modificar una enzima (la glicosidasa), que normalmente degrada carbohidratos (es decir, que cataliza la hidrólisis de enlaces glicosídicos), para que actúe al revés y sintetice carbohidratos. «Además, esta síntesis se ha conseguido mediante una reacción nueva que no se había observado aún en glicosidasas: «Se trata de una variación de una reacción llamada a una cara (front-face o SNi-like) », explica Carme Rovira. «La ventaja de esta reacción en la glicosidasa —continúa la investigadora— es que realiza la síntesis de una manera limpia, casi sin producir residuos de hidrólisis, y empleando sustratos (azúcares) económicamente viables». «En esencia, hemos utilizado nuestra experiencia en enzimas que sintetizan carbohidratos para aplicar la reacción a una cara a otras enzimas con más posibilidades biotecnológicas», concluye Rovira. En 20111, su equipo, del Grupo de Investigación de Simulación Cuántica de Procesos Biológicos, descubrió las bases moleculares del mecanismo a una cara en enzimas.
En este trabajo, la síntesis se ha llevado a cabo con una enzima concreta, la beta-glicosidasa de Sulfolobus solfataricus, pero se puede extender a otras enzimas empleando un método similar de ingeniería del centro activo.
El hecho de utilizar enzimas que degradan azúcares (glicosilhidrolasas), que no tienen problemas de manipulación y pueden ser convenientemente modificadas, tal como se demuestra en este estudio, supone, pues, una alternativa muy prometedora per obtener nuevos carbohidratos.
Referència del artículo:
J. Iglesias-Fernández, S. M. Hancock, S. S. Lee, M. Khan, J. Kirkpatrick, N. J. Oldham, K. McAuley, A. Fordham-Skelton, C. Rovira i B. G. Davis. «A front-face ʻSNi synthaseʼ engineered from a retaining ʻdouble-SN2ʼ hydrolase». Nature Chemical Biology, junio de 2017. Doi: 10.1038/nchembio.2394
Lectura addicional:
L. Raich, C. Rovira. «Desxifrant mecanismes enzimàtics per mitjà dʼeines computacionals: implicacions biotecnològiques en lʼestudi de glicosidases». Revista de la Societat Catalana de Química, núm. 15 (2016), p. 9-20.