Descifran el funcionamiento del genoma de la leucemia linfática crónica
Un equipo de investigadores del IDIBAPS-UB-Hospital Clínic muestran por primera vez el epigenoma completo de la leucemia linfática crónica, el tipo de leucemia más frecuente. El estudio, publicado en Nature Medicine, proporciona un mapa en alta resolución de las funciones del genoma y supone una nueva aproximación a la investigación molecular del cáncer. La comparación del mapa de este tipo de leucemia con el mapa de las células sanas muestra cientos de regiones que cambian su funcionalidad en la leucemia, que ayudan a comprender mejor la enfermedad y representan dianas potenciales para el desarrollo y la aplicación de nuevas terapias. Ha coordinado el estudio el profesor de la UB Iñaki Martín Subero, jefe del Grupo de Investigación en Epigenómica Biomédica del IDIBAPS, que forma parte del equipo que dirige Elías Campo, catedrático de la UB, director del IDIBAPS y director de investigación del Hospital Clínic. La primera firmante es Renée Beekman, investigadora del mismo grupo.
Un equipo de investigadores del IDIBAPS-UB-Hospital Clínic muestran por primera vez el epigenoma completo de la leucemia linfática crónica, el tipo de leucemia más frecuente. El estudio, publicado en Nature Medicine, proporciona un mapa en alta resolución de las funciones del genoma y supone una nueva aproximación a la investigación molecular del cáncer. La comparación del mapa de este tipo de leucemia con el mapa de las células sanas muestra cientos de regiones que cambian su funcionalidad en la leucemia, que ayudan a comprender mejor la enfermedad y representan dianas potenciales para el desarrollo y la aplicación de nuevas terapias. Ha coordinado el estudio el profesor de la UB Iñaki Martín Subero, jefe del Grupo de Investigación en Epigenómica Biomédica del IDIBAPS, que forma parte del equipo que dirige Elías Campo, catedrático de la UB, director del IDIBAPS y director de investigación del Hospital Clínic. La primera firmante es Renée Beekman, investigadora del mismo grupo.
En los últimos años, los estudios moleculares de la leucemia, y de otros tipos de cáncer, se han centrado en el análisis molecular de tan solo una capa de información, lo que proporcionaba una visión parcial y no permitía dibujar un mapa preciso de las funciones del genoma. «Este es un estudio sin precedentes en la investigación genómica del cáncer y subraya la importancia de integrar distintas capas de información molecular para comprender mejor la enfermedad», explica Elías Campo.
Un mapa del funcionamiento del genoma de la leucemia
El mismo grupo de investigadores que ha participado en este estudio publicó hace unos años la secuencia del genoma y el metiloma de la leucemia. Esta nueva investigación da un gran paso adelante en la caracterización molecular completa de la enfermedad. Utilizando técnicas de secuenciación de última generación y herramientas de biología computacional avanzadas, este trabajo proporciona un mapa detallado del funcionamiento del genoma de la leucemia. Iñaki Martín Subero explica que «no es suficiente conocer la secuencia del genoma para saber cómo funciona; para conocer sus funciones y su regulación es necesario hacer un análisis integrador de múltiples capas epigenéticas».
Uno de los retos principales ha sido el análisis computacional de datos masivos. Con la colaboración del Barcelona Supercomputing Center, los investigadores han podido acceder a la alta capacidad de cálculo necesaria para realizar este análisis complejo. Renée Beekman remarca: «El reto más importante al que nos enfrentamos una vez generados los datos fue el de analizar e integrar tantas capas y destilar de ellas la información que nos ayudara a comprender mejor la leucemia». «Han sido tres años intensos de análisis informático para poder completar el mapa funcional de la leucemia», revela.
Los investigadores han podido identificar con precisión regiones con funciones específicas. En concreto, las zonas oscuras del genoma, conocidas anteriormente como ADN basura, se han iluminado y se ha visto que, en realidad, contienen multitud de regiones esenciales para que el genoma funcione. «De manera similar a un mapa geográfico —detalla Martín Subero—, donde se representan núcleos urbanos, montañas, ríos, etc., hemos podido cartografiar por primera vez el mapa completo de las funciones del genoma de la leucemia, definiendo genes activos, genes inactivos, regiones que no contienen genes pero controlan su expresión, o grandes desiertos inactivos del genoma, entre otros aspectos. En total, hemos identificado que el mapa del genoma contiene doce funciones distintas».
Tres proteínas, las responsables del cambio
Además de estudiar las células de la leucemia, los investigadores las han comparado con las células sanas. Según Renée Beekman, «se ha podido observar cómo cambia el mapa de la leucemia en comparación con el mapa de las células sanas, y cómo las leucemias son capaces de crear una infraestructura molecular muy eficiente para crecer sin control. Dicho metafóricamente: donde antes había un desierto, las células del cáncer crean núcleos industriales». Iñaki Martín Subero añade: «Además, descubrimos que solo tres familias de proteínas parecen estar encargadas de este cambio. Siguiendo con la metáfora, se podría decir que tan solo tres empresas se encargan de construir y mantener todos los núcleos industriales». Este es un aspecto importante del estudio, ya que la acción de estas tres familias de proteínas puede ser inhibida con fármacos que están en desarrollo. En ese sentido, Elías Campo apunta que «quizás este es el aspecto traslacional más importante del estudio, ya que ofrece una perspectiva terapéutica mediante la que se pueden revertir las alteraciones funcionales en la leucemia».
«Este mapa tan completo no solo nos permite comprender mejor la leucemia a escala molecular, sino que también ofrece una gran fuente de información para otros investigadores, así que el conjunto de hallazgos se puede traducir en un mejor tratamiento y una mejor calidad de vida de los pacientes», concluye Iñaki Martín Subero.
El estudio se ha realizado en el contexto del Consorcio Europeo Blueprint para el estudio del epigenoma y del Consorcio Español del Genoma de la Leucemia Linfática Crónica, y en él han participado 51 investigadores de veintitrés instituciones distintas pertenecientes a seis países.
Referencia del artículo:
Renée Beekman, Vicente Chapaprieta, Núria Russiñol, Roser Vilarrasa-Blasi, Núria Verdaguer-Dot, Joost H. A. Martens, Martí Duran-Ferrer, Marta Kulis, François Serra, Biola M. Javierre, Steven W. Wingett, Guillem Clot, Ana C. Queirós, Giancarlo Castellano, Julie Blanc, Marta Gut, Angelika Merkel, Simon Heath, Anna Vlasova, Sebastian Ullrich, Emilio Palumbo, Anna Enjuanes, David Martín-García, Sílvia Beà, Magda Pinyol, Marta Aymerich, Romina Royo, Montserrat Puiggròs, David Torrents, Avik Datta, Ernesto Lowy, Myrto Kostadima, Maša Roller, Laura Clarke, Paul Flicek, Xabier Agirre, Felipe Prosper, Tycho Baumann, Julio Delgado, Armando López-Guillermo, Peter Fraser, Marie-Laure Yaspo, Roderic Guigó, Reiner Siebert, Marc A. Martí-Renom, Xose S. Puente, Carlos López-Otín, Ivo Gut, Hendrik G. Stunnenberg, Elias Campo y José I. Martín-Subero. «The reference epigenome and regulatory chromatin landscape of chronic lymphocytic leukemia». Nature Medicine, mayo de 2018. Doi: 10.1038/s41591-018-0028-4