El nostre grup es centra en entendre com la dinàmica conformacional de les biomacromolècules afecta les relacions estructura-activitat. Ens interessa el desenvolupament de noves estratègies terapèutiques per a les malalties cardiometabòliques (CVD) i altres factors de risc com la diabetis tipus 2 i l’obesitat.
Diabetis
L’AMPK és una proteïna quinasa de serina/treonina que exerceix un paper clau en l’homeòstasi energètica cel·lular.
És un complex heterotrimèric compost per una subunitat catalítica (α) i dos components reguladors (β i γ). Aquests components estan codificats per múltiples gens, cosa que dóna lloc a dues isoformes α, dues β i tres γ que formen fins a 12 complexos diferents. Aquests complexos presenten una expressió dependent del teixit i mostren diferències notables en la seva activitat específica i en la seva sensibilitat als activadors al·lostèrics.
La regulació de l’AMPK es controla amb precisió mitjançant diversos mecanismes: al·lostèric, indirecte i directe. L’activació directa de l’AMPK s’aconsegueix mitjançant moduladors que s’uneixen al lloc al·lostèric de fàrmacs i metabòlits (ADaM), situat a la interfície entre les subunitats α i β, promovent així un mecanisme d’activació independent de la fosforilació de la Thr172. Per exemple, la unió de l’activador tenopiridona A-769662 incrementa l’activitat de l’AMPK més de 90 vegades quan la Ser108 del domini CBM de la subunitat β està fosforilada. En els darrers anys s’han descrit diversos activadors directes de l’AMPK. Sorprenentment, alguns presenten una marcada selectivitat d’isoforma, mentre que d’altres no en tenen i, per tant, s’anomenen panactivadors. El disseny de compostos selectius que actuen sobre isoformes específiques de la subunitat AMPK constitueix un focus d’investigació important, a causa de l’especificitat de la seva distribució tissular. Per tant, cal cercar nous activadors de l’AMPK amb potencial terapèutic per al tractament de malalties metabòliques, que presentin efectes beneficiosos tant vasculars com metabòlics.
Més específicament, els nostres objectius principals d’aquesta línia de recerca són i) obtenir un model complet d’AMPK a2b2g1, directament relacionat amb la diabetis tipus 2, ii) dissenyar un modulador específic per al model d’AMPK a2b2g1 directament relacionat amb la diabetis tipus 2, i iii) finalment, el nostre projecte a llarg termini està relacionat amb el desenvolupament d’un AMPK, que posteriorment es pot extrapolar a altres sistemes complexos.
1
2
3
1
Lloc ADaM: butxaca d’unió al·lostèrica on s’uneixen els moduladors directes.
2
Domini CBM: a la subunitat ß, on es troba pSer108.
3
P-loop al domini quinasa: una porció estructural important per al disseny d’adhesius moleculars al·lostèrics.
1
2
3
1
Lloc d’unió de la colina: La colina, un nutrient essencial, es troba juntament amb el bucle de cisteïna que es mostra en groc.
2
Glycyl radical domain: contiene el glycyl loop, que se sugiere que fluctúa entre una conformación abierta y una cerrada.
3
Posible área de aproximación de CutD: hemos planteado la hipótesis de que la enzima activadora CutD debería aproximarse a esta región para iniciar la reacción radicalaria.
Malalties Cardiovasculars
Estudis recents han demostrat que les alteracions compositives i funcionals del microbioma intestinal tenen un impacte a les malalties metabòliques i cardiovasculars.
Tot i que aquestes troballes ressalten el paper crucial de l’eix intestí-cor, els resultats han revelat la rellevància de la microbiota en la generació de metabòlits específics, com la trimetilamina (TMA), amb efectes fisiopatològics.
Aquesta línia de recerca té com a objectiu explorar una nova estratègia terapèutica per al tractament de les malalties cardiovasculars (ECV), mitjançant la recerca d’un enzim prometedor implicat en la regulació de la funció vascular: el turó trimetilamina (TMA)-llisa, CutC, ubicat a la microbiota intestinal humana. L’objectiu final és dissenyar un modulador d’aquest enzim que ens permeti comprendre millor l’eix intestí-cor a les MCV i, més específicament, regular l’efecte de la disbiosi de la microbiota intestinal en aquests pacients; és a dir, dissenyar un compost modificador.
Més específicament, els nostres principals objectius en aquesta línia de recerca són: i) comprendre el mecanisme de reacció al lloc actiu de CutC mitjançant estudis QM/MM; ii) obtenir l’estructura 3D de CutD per explorar la formació del complex CutC:CutD, i iii) dissenyar un inhibidor per evitar la formació dels metabòlits TMA i TMAO. Aquest darrer pas podria incloure el disseny d’un inhibidor no covalent i/o covalent aprofitant les diferents vies que connecten el lloc actiu amb l’espai extern.
Obesitat vs Malaltia d’Alzheimer
El paper de la resistència a la leptina en l’obesitat és ben conegut.
Tot i això, encara no s’ha dilucidat el paper neuroprotector que exerceixen seqüències específiques de la proteïna leptina davant de dues proteïnes característiques de la malaltia d’Alzheimer.
La malaltia dAlzheimer (EA) és la forma més comuna de demència. Actualment, no hi ha cura per a l’EA i hi ha molt poques teràpies disponibles per alleujar els símptomes. Els fàrmacs basats en pèptids ofereixen nombrosos avantatges, com la seva alta selectivitat, potència i baixa toxicitat. Els nostres col·laboradors han demostrat recentment que els pèptids de leptina són agents terapèutics potencials en la lluita contra l’EA. Això va proporcionar la primera evidència contundent dels efectes neuroprotectors de petits pèptids derivats de la leptina, cosa que representa una possible via d’avenç. No obstant això, els pèptids de leptina no es poden administrar en forma de comprimits, ja que es degraden ràpidament al sistema digestiu. Per traduir aquestes troballes en un avenç terapèutic, calen millores que estabilitzin aquestes molècules, permetent una administració senzilla per a l’usuari final i mantenint l’activitat biològica. Al projecte Pep-AD-designer, proposem un enfocament iteratiu que combina la química sintètica i computacional amb bioassaigs in vitro per dissenyar nous pèptids bioactius basats en leptina amb farmacocinètica millorada. Mitjançant aquest enfocament interdisciplinari, el projecte Pep-AD-designer abordarà les limitacions dels pèptids terapèutics basats en leptina per apropar aquesta tecnologia a assaigs clínics i proves in vivo robustes, transformant així el desenvolupament de fàrmacs biològics. Finalment preveiem el desenvolupament d’un mètode patentable i eficaç per estabilitzar teràpies biològiques.
El nostre objectiu actual és comprendre el mecanisme d’acció d’aquests pèptids específics contra l’autoagregació de les proteïnes Ab-amiloide i tau. Aquest projecte es desenvolupa en col·laboració amb la Prof. C. Pubill-Ulldemolins, investigadora principal del Projecte Generació de Coneixement 2023 (PID2022-142623OA-I00). Supervisem els estudis computacionals que es faran servir per millorar el disseny d’aquests pèptids amb propietats farmacocinètiques optimitzades.
QM Skills
Utilitzem càlculs de mecànica quàntica (QM) per a la caracterització completa de molècules orgàniques petites, com ara l’optimització de mínims, la determinació d’estats de transició o el càlcul de diverses propietats fisicoquímiques en dissolvents gasosos i implícits.
Així mateix, hem fet servir càlculs semiempírics quàntics, DFT i mètodes post-HF per comprendre la interacció entre diferents interaccions no covalents o la determinació de mecanismes de reacció.
A més, gràcies a l’estudi de diverses metal·loproteïnes i proteïnes intrínsecament desordenades (IDP), hem desenvolupat un coneixement fonamental de la reparametrització de sistemes complexos, cosa que ens permet modificar específicament algunes característiques del camp de força.
MM Skills
Utilitzem simulacions de mecànica molecular (MM) per caracteritzar la dinàmica de les proteïnes en absència i presència de petites molècules orgàniques o pèptids. El nostre objectiu principal és comprendre la dinàmica estructural de sistemes heteròmers complexos per entendre el seu efecte sobre l’activitat. Amb aquesta informació, busquem dissenyar un nou compost bioactiu que identifiqui els punts clau del lloc actiu o dissenyar noves estratègies terapèutiques basades en cavitats al·lostèriques que determinin la comunicació en xarxa.
A més, hem centrat la nostra atenció en el procés de plegament i agregació de petits pèptids, i en la unió de lligands petits a les interaccions proteïna-proteïna (IPP), on el grup ha utilitzat àmpliament tècniques de mostreig millorat, com ara FEP, metadinàmica o aMD.
