Los receptores nucleares como nunca los has visto: VDR (RECEPTOR DE LA VITAMINA D)

Los receptores de la vitamina D (VDRs) median probablemente todas las acciones de la vitamina D en vertebrados superiores. Los VDRs se localizan de modo predominante en el núcleo de las células, donde actúan como factores de transcripción regulando la expresión/transcripción de genes (vías genómicas) que controlan funciones biológicas específicas de tipo celular.

Además, una pequeña proporción de los VDRs se encuentran en el citosol, donde modulan varias enzimas y vías de señalización (vías no-genómicas).

Ligandos

El ligando principal de los VDRs es la 1α,25-dihidroxivitamina D3 (1,25(OH)2D3 o calcitriol), forma activa de la vitamina D en el reino animal. El calcitriol, sintetizado en el riñón y varios tipos de células epiteliales y del sistema inmune, es en realidad una hormona pleiotrópica con numerosas acciones reguladoras en el organismo. Entre ellas, la regulación de los niveles de calcio y fosfato, y la biología y mineralización ósea.

Clasificación

Los VDRs son miembro de la subfamilia NR1, de la gran superfamilia de receptores nucleares (NRs), junto con los receptores TRs y RARs.

A su vez, en base a su afinidad por el ligando y a su modo de acción, están clasificados como receptores endocrinos de Clase II, formando heterodímeros con RXR

Estructura e interacciones

Todos los miembros de la superfamilia de receptores nucleares comparten una estructura general multidominio. Los VDRs tienen los siguientes dominios:

  • Dominio A/B o Activation Function-1 (NTD/AF-1): región de unión a coactivadores en posición N-terminal, con función de transactivación génica dependiente o independiente del ligando.
  • Dominio C (DBD): región de unión al DNA altamente conservada, que contiene dos «dedos de zinc» que interaccionan con secuencias de nucleótidos específicas en los genes diana denominados elementos de respuesta hormonal (motivos HREs, en este caso denominados Vitamin D Response Elements o VDREs). También contribuye a la heterodimerización del receptor.
  • Dominio D o “bisagra”: región que une los dominios C y E y da flexibilidad al receptor. 
  • Dominio E/F (LBD/AF-2): región de unión al ligando y de interacción con los coactivadores y corepresores (función de transactivación AF-2) dependiente de ligando, en posición C-terminal. 
Estructura del VDR

Los VDRs median dos tipos de acciones del calcitriol:

  • Vía genómica

Tras la unión del calcitriol, VDR forma un heterodímero con algún miembro de los receptores X de retinoides (RXRs). El heterodímero VDR-RXR se une a los elementos de respuesta a vitamina D (VDRE) ubicados en el promotor, región codificante e intrones, o a veces muy alejados de los genes diana, regulando su  velocidad de transcripción.

La unión del ligando a VDR modifica la conformación de su región LBD, promoviendo habitualmente la liberación de corepresores transcripcionales y el reclutamiento de coactivadores y de enzimas (acetilasas de histonas… ) que modifican la estructura de la cromatina, facilitando la activación transcripcional de los genes diana. En otros casos el efecto es opuesto, se produce una represión transcripcional por mecanismos no bien conocidos.

  • Vía no-genómica

La unión del ligando a la población citosólica de VDR desencadena múltiples vías o cascadas de señalización intracelular, que dan como resultado respuestas inmediatas independientes de la transcripción génica en las células. Estas vías de señalización pueden asimismo contribuir a modular finalmente en el núcleo la expresión de genes diana.

Expresión 

Aunque los VDRs están ampliamente distribuidos en el organismo, se expresan mayoritariamente en aquellos tejidos involucrados en la regulación de la homeostasis del calcio y el fosfato (intestino, huesos, riñones y glándulas paratiroides). 

También pueden encontrarse en otros tipos de células, como los fibroblastos dérmicos y de diversos órganos, los queratinocitos de la piel, células epiteliales y numerosos tipos de células inmunitarias.

Principales funciones

Las funciones de los VDRs son clave en el desarrollo, el metabolismo y la homeostasis general del organismo. Clásicamente, se ha considerado que los VDRs median los efectos de la vitamina D sobre la absorción intestinal del calcio y el mantenimiento del tejido óseo.

Además, VDR/vitamina D tienen un papel relevante en el control de variadas funciones y procesos del sistema inmune y de la división celular, habiéndose propuesto una acción protectora antitumoral a diversos niveles (antiproliferativa, anti-angiogénica, anti-invasiva…) frente a varios tipos de cánceres.


Los VDRs en la Red NuRCaMeIn 


Bibliografía

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