Grupo Dr. Álvarez

La aldosterona es una hormona esteroidea producida en la corteza de la glándula adrenal que nos permite adaptarnos a la privación prolongada de agua o a desequilibrios en la concentración plasmática de sodio y potasio. La aldosterona ejerce un papel fundamental en la regulación de la presión arterial y en la homeostasis mineral, participando además en el control del equilibrio ácido-base del organismo. Más recientemente, se ha propuesto que el control inadecuado de la producción de aldosterona está implicado en disfunción cardiovascular, alteraciones metabólicas y alteraciones en el funcionamiento de los sistemas de respuesta al estrés en el sistema nervioso central, todo ello independientemente de sus efectos sobre la presión arterial. Debido a lo anterior, existe un interés creciente en el uso de antagonistas de aldosterona. Además del uso tradicional de estos fármacos como diuréticos y anti-hipertensivos, actualmente tienen un papel importante en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca, habiéndose aprobado también otras indicaciones de uso que incluyen el tratamiento de enfermedad renal crónica asociada a la diabetes. Otros usos adicionales de los antagonistas de aldosterona actualmente objeto de estudio incluyen usos en dermatología y oftalmología, tratamiento de depresión y otras enfermedades psiquiátricas, tratamiento de enfermedad renal crónica no diabética y aplicaciones más amplias en enfermedades del sistema cardiovascular.

La aldosterona ejerce sus efectos fisiológicos a través del receptor de mineralocorticoides (MR), un receptor nuclear de la subfamilia de receptores de esteroides. Este receptor posee además alta afinidad por un grupo de hormonas también producidas en la corteza adrenal, los glucocorticoides, cuyo papel inmunomodulador y regulador del metabolismo es bien conocido. Por tanto, MR juega un papel fundamental en la transducción de señales de corticosteroides, ampliando aún más su interés como diana farmacológica en el tratamiento de alteraciones metabólicas, cardiovasculares y renales, entre otras. La promiscuidad en la unión de ligandos a MR, así como el reconocimiento de secuencias diana de DNA iguales a las reconocidas por el receptor de glucocorticoides (GR), producen un importante solapamiento funcional entre ambos receptores, que además pueden interaccionar físicamente. El estudio del papel relativo de MR y GR en la señalización por corticosteroides es por tanto esencial para el desarrollo de nuevas intervenciones farmacológicas, además de constituir un interesante modelo para el estudio de la regulación cruzada entre hormonas esteroideas, un fenómeno cuya importancia se aprecia cada vez más.   

Recientemente, nuestro grupo ha demostrado que la regulación transcripcional por aldosterona a través de MR depende críticamente de la interacción directa con GR. Además, hemos desafiado el modelo de funcionamiento más aceptado para explica la función MR, que se basa principalmente en la formación de homodímeros. Nuestro trabajo reciente demuestra que MR forma multímeros de orden superior tras su unión a la hormona y a secuencias específicas de DNA, formando una estructura cuaternaria que difiere del GR y de otros receptores de esteroides. A pesar de sus diferencias en la estructura cuaternaria y en la funcionalidad de los determinantes de dimerización, hemos demostrado además que GR se incorpora a heterocomplejos GR/MR. Esto sugiere que la modulación de la estructura cuaternaria puede ser un mecanismo diana importante a tener en cuenta para el desarrollo de moduladores selectivos de la señalización de corticosteroides. Trabajos adicionales realizados por nuestro grupo y otros indican claramente que las acciones de MR están modificadas por el sexo, probablemente en parte a través de interacciones con otros receptores de la subfamilia de receptores oxo-esteroides de receptores nucleares (NR3C), que incluye los receptores de progesterona y andrógenos (PR y AR), además de MR y GR. La estructura cuaternaria de estos complejos, los mecanismos moleculares implicados y, lo que es más importante, los resultados fisiológicos y fisiopatológicos de tales interacciones, siguen estando poco estudiados. Nuestro trabajo actual se basa en la hipótesis de que la función de MR está modulada de forma decisiva por la interacción física con otros receptores de esteroides, lo que a su vez es clave para explicar las acciones específicas del receptor según el tipo celular y el sexo.