Receptores de corticosteroides (GR, MR) y biología de la piel

La regulación hormonal en la piel es crucial. Numerosas enfermedades endocrinas se manifiestan en este órgano, y en las estructuras asociadas a él, como los pelos, las glándulas sudoríparas o las uñas. Estas enfermedades son muy abundantes y presentan un elevado coste socio-económico asociado. El cáncer de piel no-melanoma, por ejemplo, constituye el cáncer de tejido epitelial más frecuente. Algunas hormonas ejercen su acción mediante su reconocimiento por parte de los receptores nucleares. Estos receptores son proteínas que se encuentran en el núcleo, de ahí su nombre. Cuando la hormona se une a su receptor, éste interacciona con el DNA y con las proteínas asociadas a él. Esta interacción cambia la expresión de diferentes genes. Este cambio se traduce en una modificación de la presencia y acción de diferentes proteínas que, en última instancia, producen una alteración en el comportamiento de las células, de su entorno y del órgano en qué se encuentran. Por su importancia, los receptores nucleares son las principales dianas terapéuticas de los tratamientos para enfermedades cutáneas como las antes mencionadas.

Uno de estos receptores nucleares es el receptor de glucocorticoides (GR). Este receptor reconoce diferentes hormonas internas, como los propios glucocorticoides, y es la diana de diferentes medicamentos con una estructura similar a la de estas hormonas. El uso médico y farmacéutico de derivados de los glucocorticoides se basa en su enorme eficacia como agentes anti-inflamatorios que consiguen gracias, entre otros, a su unión al GR. Sin embargo, a pesar de su efectividad, las altas dosis de GCs y/o los tratamientos prolongados causan efectos secundarios no deseados (incluyendo diabetes, osteoporosis y retraso en la cicatrización), así como resistencia al tratamiento. En este sentido, es importante descifrar los mecanismos moleculares que gobiernan las acciones del receptor GR para poder discriminar si los efectos primarios y secundarios se desencadenan por distintos mecanismos y poder diseñar, en base a estas investigaciones, tratamientos sin tantos efectos no deseados.

Nuestro grupo de investigación ha contribuido a una mayor comprensión del papel de GR en las enfermedades de la piel, en particular las que afectan a los queratinocitos, las células que forman la capa más superficial de la piel. Para ello, realizamos estudios tanto en modelos celulares (in vitro) como animales (in vivo). En concreto, hemos generado y caracterizado ratones modificados genéticamente en los que se puede observar o bien una ganancia o bien una pérdida de la función del receptor GR. Poder disponer de modelos con más o menos GR de lo habitual nos permite comparar la respuesta a diferentes tratamientos. Así, si se observan diferencias entre los ratones con GR y los ratones sin GR, se puede inferir que estas diferencias se deben precisamente a la ausencia de este receptor. La investigación con estos ratones nos ha permitido demostrar que GR es necesario para el desarrollo normal de la epidermis, y también para un correcto funcionamiento de los procesos de regulación corporal en organismos adultos en los que interviene la piel.

Como se ha comentado, los receptores nucleares ejercen sus acciones, principalmente, a través del control de la expresión de diferentes genes. En nuestro grupo hemos identificado genes regulados por el receptor GR que participan tanto en la maduración epidérmica como en la respuesta inmune. Muchos de estos genes se expresan de forma anómala en enfermedades cutáneas inflamatorias como la dermatitis atópica y la psoriasis, lo que establece un nexo entre este receptor, la inflamación cutánea y las situaciones en las que la piel no efectúa correctamente su función de barrera Por otro lado, los glucocorticoides pueden activar otro receptor nuclear íntimamente relacionado con GR, el receptor de mineralocorticoides (MR). A diferencia de GR, ampliamente estudiado, se desconoce en gran medida la posible contribución del MR a los efectos terapéuticos o adversos de los glucocorticoides (y por tanto, de los fármacos similares a ellos) en la piel.

Recientemente hemos generado y caracterizado ratones modificados genéticamente con inactivación del receptor MR en queratinocitos epidérmicos; es decir, ratones en los que este receptor no puede ejercer su función en estas células. Nuestros datos demuestran que este receptor también es necesario para una correcta función de la epidermis adulta, así como para una correcta respuesta a los daños de la piel. Uno de los resultados más relevantes consiste en la demostración de que el MR, al igual que el GR, es el mediador de las respuestas anti-inflamatorias de los glucocorticoides en la piel. Nuestros hallazgos dibujan un escenario complejo en el cual ambos receptores ejercen funciones clave en la regulación de la acción de los glucocorticoides (y fármacos similares). Estas funciones conjuntas tienen un impacto directo en el equilibrio de la piel y en su respuesta ante heridas y procesos inflamatorios.

Con todos estos resultados se contribuye a la optimización de nuevas terapias para alteraciones cutáneas basadas en el uso de fármacos similares a los glucocorticoides. En especial, estos hallazgos pueden ser potencialmente relevantes en el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas (psoriasis y dermatitis atópica), en problemas en la cicatrización de heridas (particularmente graves en pacientes diabéticos, resultando frecuentemente en amputación), y en el cáncer de piel que no es melanoma.