Receptores nucleares y cáncer de mama

– ¿Cómo algunas células desarrollan resistencia a los tratamientos?

– ¿Por qué cuando el tratamiento falla y el tumor reaparece lo hace en una forma más agresiva?

– ¿Cómo las células se escapan del tumor para iniciar una metástasis en otras partes del cuerpo?

Los tumores de mama no están compuestos por una masa homogénea, sino que contienen diferentes tipos celulares, incluyendo células con características de células madre, las células madre cancerígenas (cáncer stem cells, CSCs, en inglés), que son responsables de la iniciación de los tumores y de que el tumor pueda volver a aparecer después del tratamiento.

En nuestro laboratorio estudiamos:

– La enorme heterogeneidad del cáncer de mama

– La resistencia de algunos tumores a terapias actuales

– Los mecanismos moleculares implicados en esta resistencia

Estos estudios se realizan con la esperanza de que este conocimiento facilite la búsqueda de nuevas formas de terapia que, combinadas con las actuales, supongan tratamientos más eficaces para mejorar la supervivencia de las personas con cáncer de mama.

Una sustancial proporción de pacientes con cáncer de mama localizado, y todas las pacientes con metástasis, desarrollan resistencia a la terapia, lo cual supone un auténtico reto a nivel clínico y biológico. Es necesario conocer mejor cómo se comportan las células madre cancerígenas responsables del desarrollo de la resistencia a la terapia para poder encontrar formas de prevenir y controlar la reaparición del tumor después del tratamiento.

En el laboratorio estudiamos cómo las células madre cancerígenas ofrecen apoyo y señales al tumor para que crezca, pueda resistir mejor a los tratamientos y facilite la formación de recidivas (reaparición del tumor) y metástasis.

A nivel molecular, hemos observado que las células madre cancerígenas no presentan el receptor de estrógenos, sobre el que actúa el tamoxifeno. De esta manera, este tratamiento no afecta a las células madre y no es capaz de matarlas.

Además, hemos descubierto que los tumores resistentes al tamoxifeno son más agresivos y contienen una mayor proporción de células madre y niveles altos de una proteína llamada Sox2, que es importante para el mantenimiento de las células madre.

Finalmente, observamos que el desarrollo de resistencia al tamoxifen depende de la activación de la vía de señalización de Wnt en las células madre cancerígenas, a través, precisamente, de Sox2.

Estos descubrimientos nos permitieron proponer que la combinación de la terapia hormonal con inhibidores de Sox2 y/o Wnt podrían suponer una nueva estrategia para tratar ciertos tipos de cáncer de mama y prevenir su recurrencia.

Estos estudios indican, asimismo, el potencial de Sox2 como biomarcador de resistencia a la terapia hormonal, una posibilidad que estamos explorando con un estudio prospectivo en colaboración con tres hospitales.

Para continuar descifrando la complejidad del problema de resistencia a la terapia, hemos diseñado unos modelos celulares de resistencia al tamoxifeno que nos permitan estudiar el perfil genético de células tumorales con niveles muy elevados o reducidos de Sox2 y otras proteínas implicadas, así como el efecto del microambiente tumoral. Este estudio ofrecerá nuevos datos moleculares sobre cómo la falta o el exceso de Sox2 afecta a la propagación de las células madre cancerígenas y la formación de recidivas.

En conclusión, este trabajo puede identificar nuevas vías que faciliten el desarrollo de tratamientos para erradicar las células madre cancerígenas que reduzcan el riesgo de que el tumor vuelva a aparecer y prevenir el desarrollo de metástasis. Estos estudios, además, contribuyen a disponer de más información de cara al desarrollo e implantación de la medicina conocida como de precisión o personalizada en la que los tratamientos serán específicos para las características concretas del tumor de cada persona.