Los receptores nucleares como nunca los has visto:
GR (RECEPTOR DE GLUCOCORTICOIDES)
Los receptores de glucocorticoides (GRs), conocidos también como NR3C1, pertenecen a la subfamilia de receptores de hormonas esteroideas, junto con los receptores de estrógenos (ERs), andrógenos (ARs), progesterona (PRs) y mineralocorticoides (MRs).
Son factores de transcripción dependientes de ligando con expresión ubicua, que median los efectos fisiológicos de los glucocorticoides.
Ligandos
Los ligandos de los GRs son los glucocorticoides (GCs), un tipo de hormona esteroidea de la corteza suprarrenal en cuyo nombre se refleja su propiedad reguladora de la glucosa (glucosa), su lugar de producción (córtex) y su composición estructural (esteroide).
Los GRs pueden mediar la regulación transcripcional a través de la interacción de su dominio de unión a ligando (dominio E) tanto con moléculas lipofílicas endógenas como sintéticas.
Clasificación
Los GRs son miembros de la subfamilia NR3 de la gran superfamilia de receptores nucleares (NRs).
A su vez, en base a su afinidad por el ligando y a su modo de acción, se clasifican como receptores «endocrinos» y de Tipo I.
Estructura e interacciones
Todos los miembros de la familia de receptores nucleares comparten una estructura general multidominio. Estructuralmente, los GRs son similares a otros receptores de hormonas esteroideas (como los ER o AR), estando constituidos por los siguientes dominios:
- Dominio A/B (NTD / AF-1): región de unión a coactivadores en posición N-terminal, con función de transactivación del DNA (AF-1), pudiendo operar de forma dependiente o independiente del ligando.
- Dominio C (DBD): región de unión al DNA altamente conservada, que contiene dos «dedos de zinc» que interactúan con los elementos de respuesta hormonal específicos (motivos HREs, en este caso denominados GREs), y de mediación de la dimerización del receptor.
- Dominio D o “región bisagra”: región de unión de los dominios C y E, y que da flexibilidad al receptor.
- Dominio E/F (LBD / AF-2): región de unión al ligando y de interacción con los coactivadores y corepresores (función de transactivación AF-2 dependiente de ligando), en posición C-terminal.
Estructura del GR
Los GCs se unen a los GRs a través de vías de señalización genómicas y no genómicas. En la regulación transcripcional clásica mediante la vía genómica, en ausencia de ligando (GC), los GRs se hallan en el citoplasma unidos al complejo de proteínas chaperonas (hsp o heat-shock proteins e inmunofilinas). Tras la unión del GC, el complejo experimenta un cambio conformacional que induce la entrada de los GRs en el núcleo, donde se homodimerizna y ejercen su actividad transcripcional (pudiendo ser de transactivación o transrepresión) mediante su unión directa a los GREs.
Estudios recientes en células vivas muestran que los GRs pueden formar distintos oligómeros, incluidos dímeros y tetrámeros, mediante interacciones alostéricas con el DNA. Los distintos estados de oligomerización de los GRs pueden ser determinantes en la regulación de la expresión génica en respuesta a hormona.
Los GRs regulan la transcripción de sus genes diana de tres maneras principales:
- Unión directa a secuencias GREs (secuencia consenso GGAACAnnnTGTTCT), que resulta en el reclutamiento de coreguladores y activación de la transcripción; o secuencias negativas nGREs (CTCC(n)0–2GGAGA), que resulta en el reclutamiento de corepresores e inhibición de la transcripción.
- Interacción física con otros factores de transcripción, que altera sus capacidades transcripcionales, sin requerir la unión directa del GR al DNA.
- Unión a «elementos compuestos» o secuencias de DNA que contienen tanto GREs como elementos de respuesta a otros factores de transcripción; este tipo de regulación puede resultar tanto en activación como en represión de la expresión génica.
Los GRs también puede formar heterodímeros con MR (mineralocorticoides), confiriendo al complejo la capacidad de regular la transcripción génica de una forma única para ambos tipos de receptores.
Los GCs pueden llevar a cabo su acción de forma mucho más rápida (en minutos en lugar de horas) a través de la vía no genómica (no requiere cambios transcripcionales), activando una cascada de señales que se desencadena tras su unión a los GRs presentes en la membrana celular o en el citoplasma.
Expresión
Existen diversas isoformas de GR que difieren sólo en sus terminales C, siendo las más comunes:
- GRα: da lugar a 8 isoformas adicionales (GRα-A, GRα-B, GRα-C1, GRα-C2, GRα-C3, GRα-D1, GRsα-D2, and GRα-D3) con una afinidad por los GC y habilidad de interacción con GRE similar, a pesar de tener ciertas diferencias funcionales.
- GRβ: a diferencia de GRα, GRβ no se une a los GC y tiene la capacidad de inhibir la actividad de GRα a través de diferentes mecanismos. Un alto nivel GRβ puede dar lugar a resistencia a los GC.
- GRγ: presenta aproximadamente el 50% de la actividad de GRα para los genes diana de glucocorticoides canónicos.
- GR-A y GR-P: les faltan grandes regiones del dominio LBD, por lo que no pueden unirse a los GC y contribuyen a su resistencia.
A pesar que los GRs se expresan de forma ubicua en el organismo, su síntesis transcripcional es específica de tipo celular. La mayoría de los motivos genómicos de los GRs se hallan escondidos en una estructura de cromatina represiva, lo que los hace inaccesibles. Es por tanto el cortisol, la principal hormona GC en humanos, el responsable de los efectos específicos en cada tejido y tipo de célula.
Principales funciones
La función de GC y GR es de gran importancia para la fisiología humana, ya que median múltiples procesos biológicos en diferentes tejidos y tipos celulares que están involucrados en el metabolismo, el sistema cardiovascular, la cognición y la inflamación.
Tienen a su vez un alto impacto en la homeostasis energética (aumentando la producción de glucosa en el hígado y promoviendo procesos catabólicos en el músculo, el tejido adiposo y el hueso), así como un efecto inmunosupresor mediante la represión de genes proinflamatorios y la activación de genes antiinflamatorios en los glóbulos blancos.
Los GRs en la Red NuRCaMeIn
- Grupo de Señalización celular | Universidad de Barcelona, Facultad de Farmacia
- Receptores nucleares, inflamación, diabetes y aterosclerosis | Nurcamein
- Unidad de Modelos Animales de Patologías Cutáneas | Instituto de Biomedicina de Valencia, CSIC
- Receptores de corticosteroides (GR, MR) y biología de la piel | Nurcamein
Bibliografía
- Nuclear Receptor Function through Genomics, Lessons from the Glucocorticoid Receptor, Daniel M. Cohen et al. | Trends in Endocrinology & Metabolism
- The Effect of Glucocorticoid and Glucocorticoid Receptor Interactions on Brain, Spinal Cord, and Glial Cell Plasticity, Kathryn M. Madalena et al. | Neural Plasticity
- Glucocorticoid receptor quaternary structure drives chromatin occupancy and transcriptional outcome, Ville Paakinaho et al. | Genome Research
- Glucocorticoid receptor action in metabolic and neuronal function, Michael J. Garabedian et al. | F1000 Research
- The Glucocorticoid Receptor in Cardiovascular Health and Disease, Bing Liu et al. | Cells
- atic Inflammation and Fibrosis, Peng Huang et al. | BioMed Research International
- Liver X Receptors and Male (In)fertility, Sheba Jarvis et al. | International Journal of Molecular Sciences