El passat 28 de juny de 2023, investigadors de la Facultat de Biologia, l'IRB Barcelona, el VIMM (Veneto Institute of Molecular Medicine) i la Universitat de Pàdua han revelat el paper clau de la mitofusina 2 cel·lular en la interconnexió d'orgànuls dins de les cèl·lules. Com a estructures essencials amb funcions especialitzades, els mitocondris depenen de connexions complexes per a una comunicació fluida. Entre aquests orgànuls, els mitocondris (coneguts com a centrals elèctriques cel·lulars) i el reticle endoplasmàtic (responsable de la síntesi de proteïnes i lípids) mantenen intercanvis vitals. 

Ara, un article publicat a la revista Science ha revelat l'existència de diferents variants de la proteïna mitofusina 2, anomenades ERMIT2 i ERMIN2. La recerca està dirigida per Antonio Zorzano, catedràtic del Departament de Bioquímica i Biomedicina Molecular de la Facultat de Biologia de la Universitat de Barcelona i membre de l'IRB Barcelona; Luca Scorrano, del VIMM i la Universitat de Pàdua, i Deborah Naón, membre de tots dos equips. 

Aquestes variants es generen a través del «splicing alternatiu», un procés en què segments del gen anomenats exons es reorganitzen per generar proteïnes diferents a partir de la mateixa seqüència d'ADN. Sorprenentment, ERMIN2 i ERMIT2, derivades de la proteïna mitocondrial mitofusina 2, no es localitzen en els mateixos mitocondris, sinó en el reticle endoplasmàtic.  

«La nostra exhaustiva investigació va trobar ERMIN2 i ERMIT2 en una àmplia gamma de cèl·lules i teixits humans, entre ells teixit adipós, múscul i fetge. Aquestes troballes remarquen la participació d'aquestes proteïnes en el manteniment d'una funcionalitat cel·lular òptima», explica Antonio Zorzano, cap del Laboratori de Malalties Metabòliques Complexes i Mitocondris de l'IRB Barcelona i del grup del Centre de Recerca Biomèdica en Xarxa de Diabetis i Malalties Metabòliques Associades (CIBERDEM). 

Luca Scorrano, catedràtic de Bioquímica del Departament de Biologia de la Universitat de Pàdua i antic director científic del VIMM, detalla que «la nostra recerca va revelar el paper regulador d'ERMIN2 en la formació del reticle endoplasmàtic, mentre que ERMIT2 interactua amb mitofusina 2, formant un pont entre els mitocondris i el reticle endoplasmàtic. Aquest pont facilita l'intercanvi de senyals i lípids entre aquestes estructures cel·lulars crucials». 

Variants alternatives i complementàries 

Els gens contenen les instruccions per produir proteïnes específiques dins de les cèl·lules. No obstant això, alguns gens se sotmeten a un procés anomenat splicing alternatiu, en què les cèl·lules combinen selectivament fragments de gens per generar múltiples variants proteiques. Aquest mecanisme augmenta la complexitat i l'adaptabilitat dels nostres cossos i exerceix un paper fonamental en el funcionament dels organismes vius.

En el cas de la mitofusina 2, una proteïna mitocondrial, l'equip científic ha descobert dues variants desconegudes fins ara, anomenades ERMIT2 i ERMIN2, que resideixen al reticle endoplasmàtic. L'ERMIT2, en interactuar amb la mitofusina 2, estableix la connexió crítica entre els mitocondris i el reticle endoplasmàtic mentre que l'ERMIN2 en regula l'estructura. 

«Aquest estudi representa un dels pocs casos en què s'han observat aquestes variants alternatives de proteïnes mitocondrials. En conseqüència, la interacció i el mecanisme d'acció que hi descrivim són molt innovadors», assenyala la investigadora Deborah Naón, primera autora i també líder de l'estudi. Naón va iniciar el projecte durant els estudis de doctorat a l'IRB Barcelona i el va continuar durant la seva etapa postdoctoral al VIMM i la Universitat de Pàdua. 

Malalties metabòliques i neuromusculars 

Facilitada per la mitofusina 2 i la seva variant ERMIT2, la interacció entre el reticle endoplasmàtic i els mitocondris és vital per al metabolisme lipídic, la regulació metabòlica general i el funcionament tant dels mitocondris (les centrals energètiques de la cèl·lula) com del reticle endoplasmàtic (la fàbrica de síntesi de proteïnes i lípids). Quan aquesta interacció entre orgànuls es veu compromesa, es produeix una condició coneguda com a estrès del reticle endoplasmàtic, que comporta efectes perjudicials per a les cèl·lules, els teixits i l'organisme. 

De fet, el 2019 el grup del catedràtic Antonio Zorzano va descobrir que la interacció alterada entre aquests dos orgànuls contribueix a l'esteatohepatitis no alcohòlica, una greu complicació hepàtica associada a trastorns metabòlics. Ara, l’equip ha aconseguit millorar la funció hepàtica en models d’esteatohepatitis no alcohòlica simplement estimulant la producció de la proteïna pont ERMIT2. 

«La interacció entre els mitocondris i el reticle endoplasmàtic també està alterada en síndromes que presenten resistència a la insulina, com la diabetis i l'obesitat. Per tant, aquesta troballa presenta una potencial estratègia terapèutica que val la pena explorar», explica Zorzano. 

A més, les mutacions al gen mitofusina 2 causen Charcot-Marie-Tooth 2A, una neuropatia perifèrica genètica caracteritzada per debilitat muscular greu a les cames. Les dificultats ambulatòries resultants solen requerir l’ús de cadira de rodes. «El descobriment d'ERMIN2 i ERMIT2 obre la possibilitat que les alteracions en el reticle endoplasmàtic i la comunicació d'aquest orgànul amb els mitocondris contribueixin a les manifestacions clíniques d'aquesta malaltia. Si fos així, podríem explorar noves estratègies terapèutiques específiques per a aquest trastorn actualment intractable», afegeix Scorrano. 

«Els nostres esforços futurs se centraran a comprendre la regulació d'aquest “processat” gènic per determinar la producció de variants proteiques específiques. L'equip també analitzarà el delicat equilibri d'aquest procés en diverses condicions fisiològiques i patològiques, inclosos trastorns metabòlics i neurològics», conclou Deborah Naón. 

Aquest treball s'ha fet en el marc de projectes finançats per la Fundació la Caixa, el Ministeri espanyol de Ciència i Innovació, l'Institut de Salut Carles III, el Consell Europeu de Recerca, l'Associació de Distròfia Muscular (MDA), el Ministeri d'Universitat i Investigació i el Pla Nacional de Recuperació i Resiliència d’Itàlia (PNRR), Missió 4, Component 2, Inversió 1.2, a més dels fons de la Unió Europea - Next Generation EU. 

L'estudi va comptar amb la col·laboració d'altres laboratoris de l'IRB Barcelona, entre els quals els dirigits pels catedràtics de la UB Manuel Palacín i Modesto Orozco, que van tenir un paper crucial en la discussió dels mecanismes d'interacció i en l'anàlisi dels resultats. A més, també hi van contribuir grups de recerca de l’Institut de Neurociències de la Universitat Autònoma de Barcelona, la Universitat Rovira i Virgili, l'Hospital Joan XXIII i el Parc Sanitari Sant Joan de Déu. 

Article de referència:  

Naón, D.; Hernández-Alvarez, M. I.; Shinjo, S.; Wieczor, M.;  Ivanova, S.; Martins de Brito, O.; Quintana, A.; Hidalgo, J.;  Palacín, M.;  Aparicio, P.; Castellanos, J.; Lores, L.; Sebastián, D.; Fernández-Veledo, S.;  Vendrell, J.;  Joven, J.; Orozco, M.; Zorzano, A.; Scorrano, L. « Splice variants of Mitofusin 2 shape the endoplasmic reticulum and tether it to mitochondria». Science, juny de 2023. DOI: 10.1126/science.adh9351

Enllaç a la publicació