Neurodegeneració i plasticitat sinàptica en la malaltia de Huntington (Interacció neurona-glia). IP: Sílvia Ginés Padrós

Presentació

L'objectiu de l'equip és identificar els mecanismes moleculars subjacents a la patologia de la malaltia de Huntington (HD), un trastorn neurodegeneratiu hereditari autosòmic dominant que afecta progressivament les funcions motrius, cognitives i afectives de l'individu. Malgrat la seva naturalesa monogènica ben definida, la patogènesi de la HD és increïblement complexa i el mecanisme exacte de la malaltia encara no està clar. Per respondre a aquesta pregunta, els intensos esforços de recerca s'han centrat en activitats, propietats i circuits neuronals. Tanmateix, la senyalització i el metabolisme dels astròcits estan molt integrats amb el de les neurones. Per tant, hipotetitzem que la patologia de l'HD no és un esdeveniment autònom de la neurona sinó un fracàs de la comunicació neurona-glia i, en particular, una desregulació de la diafonia entre neurones i astròcits. Això pot explicar per què els tractaments actuals centrats principalment en les funcions neuronals no han aconseguit aturar la progressió de la HD.


Sílvia Ginés Padrós 

Investigadora principal

silviagines@ub.edu

 

 

 

Nadia di Franco 

Investigadora postdoctoral

nadia.difranco@ub.edu

 

 

Laura Celina López Molina 

Estudiant predoctoral 

laura.lopezmo12@ub.edu 

 

 

 

Marc Espina Cortés 

Estudiant predoctoral 

marcespina@ub.edu 

 

 


Alba Pereda Velarde 

Etudiant de TFG

aperedve@gmail.com 

Tot i que el símptoma cardinal de l'HD són les alteracions motores que es manifesten com a moviments involuntaris, el deteriorament cognitiu és un altre símptoma principal que es pot manifestar molt abans que apareguin els primers dèficits motors, sent la queixa més freqüent reportada pels pacients amb HD. Presumim que tant els dèficits motors dependents de l'estriat com els trastorns cognitius dependents de l'hipocamp poden implicar una diafonia aberrant entre les neurones i els astròcits que condueixen a la disfunció i la degeneració neuronal.

Per abordar aquesta qüestió l'equip desenvolupa les línies de recerca següents:

  • Diafonia entre neurones i astròcits: mitofàgia i transmitofàgia en poblacions específiques de cèl·lules

El nostre objectiu és analitzar la població de mitocondris (dinàmica, metabolisme, proteòmica) amb una perspectiva específica de la cèl·lula considerant que la mutació d'HD pot afectar de manera diferent els mitocondris a les neurones de l'estriat, l'hipocamp i als astròcits no reactius davant dels reactius. Amb aquest objectiu, aprofitem els nous models de ratolí que permeten l'etiquetatge específic de cèl·lules dels mitocondris per obtenir nous coneixements sobre la disfunció mitocondrial a l'HD i la contribució a la vulnerabilitat selectiva de l'HD de tipus cel·lular.

  • Diafonia neurona-astrocit: gliotransmissors i plasticitat sinàptica

Presumim que les alteracions sinàptiques i els dèficits de memòria a la HD implicaran no només una disfunció neuronal induïda per la huntingtina mutant, sinó també alteracions funcionals en els astròcits que, al seu torn, comprometran la comunicació neurona-astrocit. Proposem disseccionar el paper dels gliotransmissors a la plasticitat sinàptica i les alteracions cognitives que es troben a la HD. Farem servir models de ratolins amb HD ben establerts per avaluar el paper de la diafonia neurona-astrocit a l'hipocamp i l'associació amb la memòria dependent de l'hipocamp i els problemes d'aprenentatge a l'HD.

Tècniques:

  • Models de recerca: línies cel·lulars, cultius neuronals i glials primaris, neurones i astròcits derivats d'iPSC humanes, models de ratolins amb HD, mostres humanes.
  • Microscòpia: immunohistoquímica, immunofluorescència confocal i imatges en viu.
  • Bioquímica, Biologia molecular i cel·lular: RT-PCR, transducció viral, transfecció, immunoprecipitació, ELISA, FACS, Western Blot, metabolisme cel·lular.
  • Proves de comportament en ratolins: Rotarod, NORT, NOLT, laberint aquàtic de Morris, condicionament de la por, suspensió de cua, prova de preferència de sacarosa.
  • In vivo: entrega de vectors virals, cirurgia estereotàxica…

  • Astrocytes at the hub of neuronal dysfunction in Huntington´s disease: Dissecting the role of ARMS/kidins 220 on astrocyte secretome

European Huntington´s Disease Network (EHDN-1130_201217)
2021-2022. 50.000 €
IP: Sílvia Ginés
Universitat de Barcelona

  • Gliotransmitters and cannabinoid receptors at the hub of cognitive and synaptic plasticity impairments in Huntington's disease.

La Marató de TV3 (30_C_20200310_1149)
2021-2023. 319.708,75 €.
Coordinador del projecte: Sílvia Ginés
Universitat de Barcelona

  • Transmitophagy between astrocytes and neurons: A new step of neuro-glia crosstalk in Huntington´s disease

Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades (RTI2018-094374-B-I00)
2018-2021. 181.500 €
IP: Sílvia Ginés
Universitat de Barcelona

  • Interacción CB1R-GRP78: ¿Un nuevo mecanismo regulador de la actividad neurprotectora de los cannabinoides?

CIBERNED (CNV-198PRF-739)
2019-2021. 190.400 €
Coordinador del projecte: Manuel Guzman
Investigador principal del subprojecte: Sílvia Ginés 50.000 €
Universitat de Barcelona

  • Non-invasive dynamic neural control by laser-based technology

EUUN-European Union (NEUROPA-863214)
2020-2022. 451.070 €
Investigador: Sílvia Ginés
Universitat de Barcelona

  • 6- Study of mitochondrial outcomes as biomarkers of Huntington´s Disease progression and/or readouts of pharmacological interventions

Huntington´s Disease Society of America
2017-2018. 75.000 $
Investigador: Sílvia Ginés
Universitat de Barcelona

  • Cdk5 como nueva diana terapéutica y biomarcador del trastorno depresivo en la enfermedad de Huntington

MINECO (SAF2015-67474-R)
2016-2018. 217.800 €
IP: Sílvia Ginés
Universitat de Barcelona

  • Dual therapeutic benefits of isotype-selective HDAC inhibition in Huntington´s disease

European Huntington´s Disease Network (EHDN-1619-14)
2015-2016. 50.000 €
Co-investigador principal: Sílvia Ginés
Universitat de Barcelona i NUI Galway University

  • Cdk5 a therapeutic target for synaptic and cognitive deficits in Huntington disease

Fundación Ramón Areces (CIVP16A1842)
2012-2015. 84.435 €
IP: Sílvia Ginés
Universitat de Barcelona

  • Cdk5 a potential therapeutic target for synaptic and cognitive deficits in Huntington´s Disease

MINECO (SAF2012-39142)
2012-2015 152.100 €
IP: Sílvia Ginés
Universitat de Barcelona

Per a més informació sobre les publicacions de l’IP del grup podeu visitar el següent l’enllaç:
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9479-8185
ResearcherID: http://www.researcherid.com/rid/L-1943-2015
Scopus Author ID:https://www.scopus.com/authid/detail.uri?authorId=6602935864

 

Martín-Flores N, Pérez-Sisqués L, Creus-Muncunill J, Masana M, Ginés S, Alberch J, Pérez-Navarro E, Malagelada C. Synaptic RTP801 contributes to motor-learning dysfunction in Huntington's disease. Cell Death Dis.2020 Jul 30;11(7):569. doi: 10.1038/s41419-020-02775-5. PMID: 32732871

Cherubini M, Lopez-Molina L, Gines S. Mitochondrial fission in Huntington's disease mouse striatum disrupts ER-mitochondria contacts leading to disturbances in Ca2+ efflux and Reactive Oxygen Species (ROS) homeostasis. Neurobiol Dis. 2020 Mar;136:104741. doi: 10.1016/ j.nbd. 2020.104741. Epub 2020 Jan 10. PMID: 31931142

Moreno-Delgado D, Puigdellívol M, Moreno E, Rodríguez-Ruiz M, Botta J, Gasperini P, Chiarlone A, Howell LA, Scarselli M, Casadó V, Cortés A, Ferré S, Guzmán M, Lluís C, Alberch J, Canela EI, *Ginés S, *McCormick PJ. Modulation of dopamine D1 receptors via histamine H3 receptors is a novel therapeutic target for Huntington's disease. Elife. 2020 Jun 9;9: e51093. doi: 10.7554/ eLife.51093. Co-corresponding author. PMID: 32513388

Brito V, Giralt A, Masana M, Royes A, Espina M, Sieiro E, Alberch J, Castañé A, Girault JA, Ginés S. Cyclin-Dependent Kinase 5 Dysfunction Contributes to Depressive-like Behaviors in Huntington's Disease by Altering the DARPP-32 Phosphorylation Status in the Nucleus Accumbens. Biol Psychiatry. 2019 Aug 1;86(3):196-207. doi: 10.1016/ j.biopsych. 2019.03.001. Epub 2019 Mar 13. PMID: 31060804

de Pins B, Cifuentes-Díaz C, Farah AT, López-Molina L, Montalban E, Sancho-Balsells A, López A, Ginés S, Delgado-García JM, Alberch J, Gruart A, Girault JA, Giralt A.Conditional BDNF Delivery from Astrocytes Rescues Memory Deficits, Spine Density, and Synaptic Properties in the 5xFAD Mouse Model of Alzheimer Disease. J Neurosci. 2019 Mar 27;39(13):2441-2458. doi: 10.1523/ JNEUROSCI. 2121-18.2019. Epub 2019 Jan 30. PMID: 30700530

Montalban E, Al-Massadi O, Sancho-Balsells A, Brito V, de Pins B, Alberch J, Ginés S, Girault JA, Giralt A. Pyk2 in the amygdala modulates chronic stress sequelae via PSD-95-related micro-structural changes. Transl Psychiatry. 2019 Jan 15;9(1):3. doi: 10.1038/ s41398-018-0352-y. PMID: 30664624

Suelves N, Miguez A, López-Benito S, Barriga GG, Giralt A, Alvarez-Periel E, Arévalo JC, Alberch J, Ginés S, Brito V. Early Downregulation of p75NTR by Genetic and Pharmacological Approaches Delays the Onset of Motor Deficits and Striatal Dysfunction in Huntington's Disease Mice. Mol Neurobiol. 2019 Feb;56(2):935-953. doi: 10.1007/ s12035-018- 1126-5. Epub 2018 May 27. PMID: 29804232

Giralt A, de Pins B, Cifuentes-Díaz C, López-Molina L, Farah AT, Tible M, Deramecourt V, Arold ST, Ginés S, Hugon J, Girault JA. PTK2B/Pyk2 overexpression improves a mouse model of Alzheimer's disease. Exp Neurol. 2018 Sep;307:62-73. doi: 10.1016 /j.expneurol. 2018.05.020. Epub 2018 May 24. PMID: 29803828

López-Benito S, Sánchez-Sánchez J, Brito V, Calvo L, Lisa S, Torres-Valle M, Palko ME, Vicente-García C, Fernández-Fernández S, Bolaños JP, Ginés S, Tessarollo L, Arévalo JC. Regulation of BDNF Release by ARMS/Kidins220 through Modulation of Synaptotagmin-IV Levels. J Neurosci. 2018 Jun 6;38(23): 5415-5428. doi: 10.1523 JNEUROSCI.1653-17.2018. Epub 2018 May 16. PMID: 29769266

Alvarez-Periel E, Puigdellívol M, Brito V, Plattner F, Bibb JA, Alberch J, Ginés S. Cdk5 Contributes to Huntington's Disease Learning and Memory Deficits via Modulation of Brain Region-Specific Substrates. Mol Neurobiol. 2018 Aug;55(8):6250-6268. doi: 10.1007/ s12035-017-0828-4. Epub 2017 Dec 29. PMID: 29288339

Cariulo C, Azzollini L, Verani M, Martufi P, Boggio R, Chiki A, Deguire SM, Cherubini M, Gines S, Marsh JL, Conforti P, Cattaneo E, Santimone I, Squitieri F, Lashuel HA, Petricca L, Caricasole A. Phosphorylation of huntingtin at residue T3 is decreased in Huntington's disease and modulates mutant huntingtin protein conformation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017 Dec 12;114(50): E10809-E10818. doi: 10.1073/ pnas.1705372114. Epub 2017 Nov 21. PMID: 29162692

Illa M, Brito V, Pla L, Eixarch E, Arbat-Plana A, Batallé D, Muñoz-Moreno E, Crispi F, Udina E, Figueras F, Ginés S, Gratacós E. Early Environmental Enrichment Enhances Abnormal Brain Connectivity in a Rabbit Model of Intrauterine Growth Restriction. Fetal Diagn Ther. 2018;44(3): 184-193. doi: 10.1159/ 000481171. Epub 2017 Oct 12. PMID: 29020672

Suelves N, Kirkham-McCarthy L, Lahue RS, Ginés S. A selective inhibitor of histone deacetylase 3 prevents cognitive deficits and suppresses striatal CAG repeat expansions in Huntington's disease mice. Sci Rep. 2017 Jul 20;7(1):6082. doi: 10.1038/ s41598- 017-05125-2. PMID: 28729730

Daldin M, Fodale V, Cariulo C, Azzollini L, Verani M, Martufi P, Spiezia MC, Deguire SM, Cherubini M, Macdonald D, Weiss A, Bresciani A, Vonsattel JG, Petricca L, Marsh JL, Gines S, Santimone I, Marano M, Lashuel HA, Squitieri F, Caricasole A. Polyglutamine expansion affects huntingtin conformation in multiple Huntington's disease models. Sci Rep. 2017 Jul 11;7(1):5070. doi: 10.1038/ s41598-017- 05336-7. PMID: 28698602

Giralt A, Brito V, Chevy Q, Simonnet C, Otsu Y, Cifuentes-Díaz C, de Pins B, Coura R, Alberch J, Ginés S, Poncer JC, Girault JA. Pyk2 modulates hippocampal excitatory synapses and contributes to cognitive deficits in a Huntington's disease model. Nat Commun. 2017 May 30;8:15592. doi: 10.1038/ ncomms15592. PMID: 28555636

Saavedra A, Fernández-García S, Cases S, Puigdellívol M, Alcalá-Vida R, Martín-Flores N, Alberch J, Ginés S, Malagelada C, Pérez-Navarro E. Chelerythrine promotes Ca2+-dependent calpain activation in neuronal cells in a PKC-independent manner. Biochim Biophys Acta Gen Subj. 2017 Apr;1861(4):922-935. doi: 10.1016 / j.bbagen. 2017.01.021. Epub 2017 Jan 24. PMID: 28130160

Moreno E, Chiarlone A, Medrano M, Puigdellívol M, Bibic L, Howell LA, Resel E, Puente N, Casarejos MJ, Perucho J, Botta J, Suelves N, Ciruela F, Ginés S, Galve-Roperh I, Casadó V, Grandes P, Lutz B, Monory K, Canela EI, Lluís C, McCormick PJ, Guzmán M. Singular Location and Signaling Profile of Adenosine A2A-Cannabinoid CB1 Receptor Heteromers in the Dorsal Striatum. Neuropsychopharmacology. 2018 Apr;43(5):964-977. doi: 10.1038/ npp. 2017.12. Epub 2017 Jan 19. PMID: 28102227

Cherubini M, Ginés S. Mitochondrial fragmentation in neuronal degeneration: Toward an understanding of HD striatal susceptibility. Biochem Biophys Res Commun. 2017 Feb 19;483(4):1063-1068. doi: 10.1016 / j.bbrc. 2016.08. 042. Epub 2016 Aug 8. Review. PMID: 27514446

Brito V, Ginés S. p75NTR in Huntington's disease: beyond the basal ganglia. Oncotarget. 2016 Jan 5;7(1):1-2. doi: 10.18632/ oncotarget. 6646. No abstract available. PMID: 26700963

Pont L, Benavente F, Jaumot J, Tauler R, Alberch J, Ginés S, Barbosa J, Sanz-Nebot V. Metabolic profiling for the identification of Huntington biomarkers by on-line solid-phase extraction capillary electrophoresis mass spectrometry combined with advanced data analysis tools. Electrophoresis. 2016 Mar;37(5-6):795-808. doi: 10.1002/ elps. 201500378. Epub 2016 Feb 8. PMID: 26685060

Puigdellívol M, Cherubini M, Brito V, Giralt A, Suelves N, Ballesteros J, Zamora-Moratalla A, Martín ED, Eipper BA, Alberch J, Ginés S. A role for Kalirin-7 in corticostriatal synaptic dysfunction in Huntington's disease. Hum Mol Genet. 2015 Dec 20;24(25):7265-85. doi: 10.1093/ hmg/ddv 426. Epub 2015 Oct 12. PMID: 26464483

Saavedra A, Puigdellívol M, Tyebji S, Kurup P, Xu J, Ginés S, Alberch J, Lombroso PJ, Pérez-Navarro E. BDNF Induces Striatal-Enriched Protein Tyrosine Phosphatase 61 Degradation Through the Proteasome. Mol Neurobiol. 2016 Aug;53(6):4261-4273. doi: 10.1007/ s12035-015- 9335-7. Epub 2015 Jul 30. PMID: 26223799

Cherubini M, Puigdellívol M, Alberch J, Ginés S. Cdk5-mediated mitochondrial fission: A key player in dopaminergic toxicity in Huntington's disease. Biochim Biophys Acta. 2015 Oct;1852(10 Pt A):2145-60. doi: 10.1016 / j.bbadis. 2015.06. 025. Epub 2015 Jul 2. PMID: 26143143

Fernández-Nogales M, Hernández F, Miguez A, Alberch J, Ginés S, Pérez-Navarro E, Lucas JJ. Decreased glycogen synthase kinase-3 levels and activity contribute to Huntington's disease. Hum Mol Genet. 2015 Sep 1;24(17): 5040-52. doi: 10.1093/hmg/ ddv224. Epub 2015 Jun 16. PMID: 26082469

Miguez A, García-Díaz Barriga G, Brito V, Straccia M, Giralt A, Ginés S, Canals JM, Alberch J. Fingolimod (FTY720) enhances hippocampal synaptic plasticity and memory in Huntington's disease by preventing p75NTR up-regulation and astrocyte-mediated inflammation. Hum Mol Genet. 2015 Sep 1;24(17):4958-70. doi: 10.1093/ hmg/ddv218. Epub  2015 Jun 10. PMID: 26063761

Brito V, Giralt A, Enriquez-Barreto L, Puigdellívol M, Suelves N, Zamora-Moratalla A, Ballesteros JJ, Martín ED, Dominguez-Iturza N, Morales M, Alberch J, Ginés S. Neurotrophin receptor p75(NTR) mediates Huntington's disease-associated synaptic and memory dysfunction. J Clin Invest. 2014 Oct;124(10): 4411-28. doi: 10.1172/ JCI74809. Epub 2014 Sep 2. PMID: 25180603

  • Ofertes de la Universitat de Barcelona:

Feina UB

  • Ofertes del Grup de Recerca:

Plaça oberta per a estudiants de pre-docorat. L'equip busca un candidat de pre-doctorat entusiasta i motivat per a un contracte pre-doctoral de 3 anys a temps complet “Ayuda FI Generalitat de Catalunya 2022".

Procés de selecció

Per sol·licitar la plaça cal enviar la documentació següent:

  1. Currículum Vitae
  2. Breu carta explicativa de l'experiència prèvia i de l'interès per l'àrea de recerca proposada

Envieu la documentació per correu electrònic a silviagines@ub.edu abans del 10 d'octubre de 2022.

Comparteix-ho:
Facebook
Twitter
LinkedIn
Email