Neurodegeneració i plasticitat sinàptica en la malaltia de Huntington (Mecanismes moleculars i aproximacions terapèutiques). I.P. Sílvia Ginés Padrós

Presentació

Fotografia: Escorça cerebral amb tinció de Golgi, Dra. Verónica Brito

L'interès investigador de la Dra. Silvia Ginés se centra en la comprensió dels mecanismes moleculars subjacents en la patologia de la malaltia de Huntington (MH). La MH és un trastorn neurodegeneratiu hereditari autosòmic dominant, caracteritzat clàssicament per alteracions en la coordinació motora que s'han associat a la neurodegeneració estriatal. No obstant això, dècades d'investigació han establert que les alteracions psiquiàtriques i la disminució de la funció cognitiva es manifesten anys abans dels propis símptomes motors. Per tant, l'estratègia terapèutica 'perfecta' serà aquella en què modulant una única molècula o una via específica, es puguin millorar els dèficits cognitius i els trastorns emocionals  alhora que retardar la progressió dels problemes motors.

En la recerca d'aquesta "diana perfecte" ens hem centrat en tres projectes principals:

  1. Funcions divergents de p75NTR i TrkB sobre neuroprotecció i cognició.
  2. Cdk5 com a diana farmacològica per a tractar trastorns neuropsiquiàtrics, cognitius i motors.
  3. Beneficis terapèutics de la inhibició de l'HDAC per tractar els dèficits cognitius en la MH.

Sílvia Ginés Padrós
Doctora, IP del grup
silviagines@ub.edu

Laura Celina López Molina
Investigadora predoctoral
laura.lopezmo12@ub.edu

Anika Pupak
Investigadora predoctoral
anika.pupak@gmail.com

Marc Espina Cortés
Estudiant de Màster
marc.espina95@gmail.com

  • Funcions divergents de p75NTR i TrkB en neuroprotecció i cognició.

El nostre laboratori ha demostrat una expressió alterada dels receptors per BDNF, TrkB i p75NTR, en models de ratolí de la MH i cervell humà de pacients amb MH associats a la pèrdua de la funció de BDNF. Basant-nos en aquests resultats, estem treballant en la hipòtesi de que les teràpies neuroprotectores amb BDNF haurien d'orientar-se a la modulació de la senyalització de BDNF i no simplement en l´administració de BDNF integrant en aquesta teràpia la inhibició de p75NTR i l'activació de TrkB.

  • Cdk5 com a diana farmacològica per a tractar trastorns neuropsiquiàtrics, cognitius i motors

Cdk5 és una serina/treonina quinasa amb una alta activitat en el sistema nerviós central. L'activitat aberrant de Cdk5 és un determinant important en la disfunció neuronal associada a malalties neurodegeneratives i neuropsiquiàtriques. En el nostre grup ens centrem en el disseny de noves teràpies orientades a modular l'activitat de Cdk5 com a tractament general per prevenir o millorar els símptomes motors, cognitius i depressius en la EH

  • Beneficis terapèutics de la inhibició de l'HDAC per tractar els dèficits cognitius i de memòria en la MH.

Les histones deacetilases(HDAC) han estat implicades en la MH com a potenciadors de les aberracions transcripcionals implicades en les deficiències cognitives i de memòria. Utilitzem ratolins de la MH per avaluar els beneficis terapèutics d´ inhibidors selectius de subtipus concrets de HDACs.

  • Transmitofagia entre astrocitos y neuronas. ¿Una nueva forma de comunicación entre neurona y glia en la enfermedad de Huntington?

Ministerio de Economía y Competitividad
RTI2018-094374-B-I00
2019-2021. 180.000 €
IP: Silvia Gines

  • Cdk5 como nueva diana terapéutica y biomarcador del trastorno depresivo en la enfermedad de Huntington

Ministerio de Economía y Competitividad
2016-2018. 217.800 €
IP: Silvia Gines

  • Study of mitochondrial outcomes as biomarkers of Huntington´s Disease progression and/or readouts of pharmacological interventions

Huntington´s Disease Society of America (HDSA)
2017. 75.000 $
IP: Verónica Brito

  • Modulation of synaptic plasticity déficits as therapeutic strategy in Huntington´s Disease

Fundació La Marató de TV3
2015-2017. 200.000 €
IP: Jordi Alberch

Per a més informació sobre les publicacions de l’IP del grup podeu visitar el següent l’enllaç:
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9479-8185
ResearcherID: http://www.researcherid.com/rid/L-1943-2015
Scopus Author ID:https://www.scopus.com/authid/detail.uri?authorId=6602935864

de Pins B, Cifuentes-Díaz C, Farah AT, López-Molina L, Montalban E, Sancho-Balsells A, López A, Ginés S, Delgado-García JM, Alberch J, Gruart A, Girault JA, Giralt A.Conditional BDNF Delivery from Astrocytes Rescues Memory Deficits, Spine Density, and Synaptic Properties in the 5xFAD Mouse Model of Alzheimer Disease. J Neurosci. 2019 Mar 27;39(13):2441-2458. doi: 10.1523/ JNEUROSCI. 2121-18.2019. Epub 2019 Jan 30. PMID: 30700530

Montalban E, Al-Massadi O, Sancho-Balsells A, Brito V, de Pins B, Alberch J, Ginés S, Girault JA, Giralt A. Pyk2 in the amygdala modulates chronic stress sequelae via PSD-95-related micro-structural changes. Transl Psychiatry. 2019 Jan 15;9(1):3. doi: 10.1038/ s41398-018-0352-y. PMID: 30664624

Suelves N, Miguez A, López-Benito S, Barriga GG, Giralt A, Alvarez-Periel E, Arévalo JC, Alberch J, Ginés S, Brito V. Early Downregulation of p75NTR by Genetic and Pharmacological Approaches Delays the Onset of Motor Deficits and Striatal Dysfunction in Huntington's Disease Mice. Mol Neurobiol. 2019 Feb;56(2):935-953. doi: 10.1007/ s12035-018- 1126-5. Epub 2018 May 27. PMID: 29804232

Giralt A, de Pins B, Cifuentes-Díaz C, López-Molina L, Farah AT, Tible M, Deramecourt V, Arold ST, Ginés S, Hugon J, Girault JA. PTK2B/Pyk2 overexpression improves a mouse model of Alzheimer's disease. Exp Neurol. 2018 Sep;307:62-73. doi: 10.1016 /j.expneurol. 2018.05.020. Epub 2018 May 24. PMID: 29803828

López-Benito S, Sánchez-Sánchez J, Brito V, Calvo L, Lisa S, Torres-Valle M, Palko ME, Vicente-García C, Fernández-Fernández S, Bolaños JP, Ginés S, Tessarollo L, Arévalo JC. Regulation of BDNF Release by ARMS/Kidins220 through Modulation of Synaptotagmin-IV Levels. J Neurosci. 2018 Jun 6;38(23): 5415-5428. doi: 10.1523 JNEUROSCI.1653-17.2018. Epub 2018 May 16. PMID: 29769266

Alvarez-Periel E, Puigdellívol M, Brito V, Plattner F, Bibb JA, Alberch J, Ginés S. Cdk5 Contributes to Huntington's Disease Learning and Memory Deficits via Modulation of Brain Region-Specific Substrates. Mol Neurobiol. 2018 Aug;55(8):6250-6268. doi: 10.1007/ s12035-017-0828-4. Epub 2017 Dec 29. PMID: 29288339

Cariulo C, Azzollini L, Verani M, Martufi P, Boggio R, Chiki A, Deguire SM, Cherubini M, Gines S, Marsh JL, Conforti P, Cattaneo E, Santimone I, Squitieri F, Lashuel HA, Petricca L, Caricasole A. Phosphorylation of huntingtin at residue T3 is decreased in Huntington's disease and modulates mutant huntingtin protein conformation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017 Dec 12;114(50): E10809-E10818. doi: 10.1073/ pnas.1705372114. Epub 2017 Nov 21. PMID: 29162692

Illa M, Brito V, Pla L, Eixarch E, Arbat-Plana A, Batallé D, Muñoz-Moreno E, Crispi F, Udina E, Figueras F, Ginés S, Gratacós E. Early Environmental Enrichment Enhances Abnormal Brain Connectivity in a Rabbit Model of Intrauterine Growth Restriction. Fetal Diagn Ther. 2018;44(3): 184-193. doi: 10.1159/ 000481171. Epub 2017 Oct 12. PMID: 29020672

Suelves N, Kirkham-McCarthy L, Lahue RS, Ginés S. A selective inhibitor of histone deacetylase 3 prevents cognitive deficits and suppresses striatal CAG repeat expansions in Huntington's disease mice. Sci Rep. 2017 Jul 20;7(1):6082. doi: 10.1038/ s41598- 017-05125-2. PMID: 28729730

Daldin M, Fodale V, Cariulo C, Azzollini L, Verani M, Martufi P, Spiezia MC, Deguire SM, Cherubini M, Macdonald D, Weiss A, Bresciani A, Vonsattel JG, Petricca L, Marsh JL, Gines S, Santimone I, Marano M, Lashuel HA, Squitieri F, Caricasole A. Polyglutamine expansion affects huntingtin conformation in multiple Huntington's disease models. Sci Rep. 2017 Jul 11;7(1):5070. doi: 10.1038/ s41598-017- 05336-7. PMID: 28698602

Giralt A, Brito V, Chevy Q, Simonnet C, Otsu Y, Cifuentes-Díaz C, de Pins B, Coura R, Alberch J, Ginés S, Poncer JC, Girault JA. Pyk2 modulates hippocampal excitatory synapses and contributes to cognitive deficits in a Huntington's disease model. Nat Commun. 2017 May 30;8:15592. doi: 10.1038/ ncomms15592. PMID: 28555636

Saavedra A, Fernández-García S, Cases S, Puigdellívol M, Alcalá-Vida R, Martín-Flores N, Alberch J, Ginés S, Malagelada C, Pérez-Navarro E. Chelerythrine promotes Ca2+-dependent calpain activation in neuronal cells in a PKC-independent manner. Biochim Biophys Acta Gen Subj. 2017 Apr;1861(4):922-935. doi: 10.1016 / j.bbagen. 2017.01.021. Epub 2017 Jan 24. PMID: 28130160

Moreno E, Chiarlone A, Medrano M, Puigdellívol M, Bibic L, Howell LA, Resel E, Puente N, Casarejos MJ, Perucho J, Botta J, Suelves N, Ciruela F, Ginés S, Galve-Roperh I, Casadó V, Grandes P, Lutz B, Monory K, Canela EI, Lluís C, McCormick PJ, Guzmán M. Singular Location and Signaling Profile of Adenosine A2A-Cannabinoid CB1 Receptor Heteromers in the Dorsal Striatum. Neuropsychopharmacology. 2018 Apr;43(5):964-977. doi: 10.1038/ npp. 2017.12. Epub 2017 Jan 19. PMID: 28102227

Cherubini M, Ginés S. Mitochondrial fragmentation in neuronal degeneration: Toward an understanding of HD striatal susceptibility. Biochem Biophys Res Commun. 2017 Feb 19;483(4):1063-1068. doi: 10.1016 / j.bbrc. 2016.08. 042. Epub 2016 Aug 8. Review. PMID: 27514446

Brito V, Ginés S. p75NTR in Huntington's disease: beyond the basal ganglia. Oncotarget. 2016 Jan 5;7(1):1-2. doi: 10.18632/ oncotarget. 6646. No abstract available. PMID: 26700963

Pont L, Benavente F, Jaumot J, Tauler R, Alberch J, Ginés S, Barbosa J, Sanz-Nebot V. Metabolic profiling for the identification of Huntington biomarkers by on-line solid-phase extraction capillary electrophoresis mass spectrometry combined with advanced data analysis tools. Electrophoresis. 2016 Mar;37(5-6):795-808. doi: 10.1002/ elps. 201500378. Epub 2016 Feb 8. PMID: 26685060

Puigdellívol M, Cherubini M, Brito V, Giralt A, Suelves N, Ballesteros J, Zamora-Moratalla A, Martín ED, Eipper BA, Alberch J, Ginés S. A role for Kalirin-7 in corticostriatal synaptic dysfunction in Huntington's disease. Hum Mol Genet. 2015 Dec 20;24(25):7265-85. doi: 10.1093/ hmg/ddv 426. Epub 2015 Oct 12. PMID: 26464483

Saavedra A, Puigdellívol M, Tyebji S, Kurup P, Xu J, Ginés S, Alberch J, Lombroso PJ, Pérez-Navarro E. BDNF Induces Striatal-Enriched Protein Tyrosine Phosphatase 61 Degradation Through the Proteasome. Mol Neurobiol. 2016 Aug;53(6):4261-4273. doi: 10.1007/ s12035-015- 9335-7. Epub 2015 Jul 30. PMID: 26223799

Cherubini M, Puigdellívol M, Alberch J, Ginés S. Cdk5-mediated mitochondrial fission: A key player in dopaminergic toxicity in Huntington's disease. Biochim Biophys Acta. 2015 Oct;1852(10 Pt A):2145-60. doi: 10.1016 / j.bbadis. 2015.06. 025. Epub 2015 Jul 2. PMID: 26143143

Fernández-Nogales M, Hernández F, Miguez A, Alberch J, Ginés S, Pérez-Navarro E, Lucas JJ. Decreased glycogen synthase kinase-3 levels and activity contribute to Huntington's disease. Hum Mol Genet. 2015 Sep 1;24(17): 5040-52. doi: 10.1093/hmg/ ddv224. Epub 2015 Jun 16. PMID: 26082469

Miguez A, García-Díaz Barriga G, Brito V, Straccia M, Giralt A, Ginés S, Canals JM, Alberch J. Fingolimod (FTY720) enhances hippocampal synaptic plasticity and memory in Huntington's disease by preventing p75NTR up-regulation and astrocyte-mediated inflammation. Hum Mol Genet. 2015 Sep 1;24(17):4958-70. doi: 10.1093/ hmg/ddv218. Epub  2015 Jun 10. PMID: 26063761

Brito V, Giralt A, Enriquez-Barreto L, Puigdellívol M, Suelves N, Zamora-Moratalla A, Ballesteros JJ, Martín ED, Dominguez-Iturza N, Morales M, Alberch J, Ginés S. Neurotrophin receptor p75(NTR) mediates Huntington's disease-associated synaptic and memory dysfunction. J Clin Invest. 2014 Oct;124(10): 4411-28. doi: 10.1172/ JCI74809. Epub 2014 Sep 2. PMID: 25180603

Giralt A, Sanchis D, Cherubini M, Ginés S, Cañas X, Comella JX, Alberch J. Neurobehavioral characterization of Endonuclease G knockout mice reveals a new putative molecular player in the regulation of anxiety. Exp Neurol. 2013 Sep;247: 122-9. doi: 10.1016/ j.expneurol. 2013.03.028. Epub 2013 Apr 18. PMID: 23603365

Carretón O, Giralt A, Torres-Peraza JF, Brito V, Lucas JJ, Ginés S, Canals JM, Alberch J. Age-dependent decline of motor neocortex but not hippocampal performance in heterozygous BDNF mice correlates with a decrease of cortical PSD-95 but an increase of hippocampal TrkB levels. Exp Neurol. 2012 Oct;237(2): 335-45. doi: 10.1016 / j.expneurol. 2012.06.033. Epub 2012 Jul 6. PMID: 22776425
 

Blázquez C, Chiarlone A, Sagredo O, Aguado T, Pazos MR, Resel E, Palazuelos J, Julien B, Salazar M, Börner C, Benito C, Carrasco C, Diez-Zaera M, Paoletti P, Díaz-Hernández M, Ruiz C, Sendtner M, Lucas JJ, de Yébenes JG, Marsicano G, Monory K, Lutz B, Romero J, Alberch J, Ginés S, Kraus J, Fernández-Ruiz J, Galve-Roperh I, Guzmán M. Loss of striatal type 1 cannabinoid receptors is a key pathogenic factor in Huntington's disease. Brain. 2011 Jan;134(Pt 1): 119-36. doi: 10.1093/ brain/awq 278. Epub 2010 Oct 7. PMID: 20929960

Ginés S, Paoletti P, Alberch J. Impaired TrkB-mediated ERK1/2 activation in huntington disease knock-in striatal cells involves reduced p52/p46 Shc expression. J Biol Chem. 2010 Jul 9;285(28): 21537-48. doi: 10.1074 / jbc. M109. 084202. Epub 2010 May 4. PMID: 20442398

  • Ofertes de la Universitat de Barcelona:

Feina UB

  • Ofertes del Grup de Recerca:

En aquests moments no es troben ofertes de feina d'aquest Grup de Recerca

Comparteix-ho: