El dia 25 d'abril presentarà la seva tesi doctoral Anna Sampietro Pifarré, amb el títol "EXPLORING NOVEL TARGET COMBINATIONS FOR TREATING NEURODEGENERATIVE DISEASES".

La defensa de la tesi, que ha estat dirigida pels Drs. Diego Muñoz-Torrero i Carles Galdeano, tindrà lloc a les 11.30 h, a l’Aula Magna de la Facultat de Farmàcia i Ciències de l’Alimentació. A continuació podeu llegir un breu resum de la tesi:

Les malalties neurodegeneratives, com l'Alzheimer (MA) i el Parkinson (MP), afecten milions de persones a tot el món i comparteixen característiques multifactorials comunes, com la neuroinflamació, l'estrès oxidatiu i l'agregació proteica. A causa de la complexitat d'aquestes malalties, la tesi se centra en explorar noves combinacions terapèutiques no descrites prèviament per abordar la MA i la MP des d’estratègies multidiana.

En primer lloc, per a la MA, s’ha dut a terme un estudi bibliomètric sobre el desenvolupament de noves teràpies multidiana que ha revelat un augment significatiu en les publicacions des de 2011, amb un interès predominant en estratègies basades en híbrids conjugats. Les dianes més investigades inclouen l'acetilcolinesterasa (AChE), l'estrès oxidatiu i l'agregació de β-amiloide, mentre que dianes com l'agregació de tau o la GSK-3β encara estan relativament poc explorades. En segon lloc, s’ha aprofundit en la comprensió de l'agregació de proteïnes, portant a terme, en el sí de vàries col·laboracions acadèmiques, l’avaluació de l'activitat antiagregant de 4 famílies diferents de compostos i de les 2 famílies estructurals sintetitzades en aquesta tesi. S’ha observat que els compostos que son actius com a antiagregants presenten potències similars enfront l’agregació de les proteïnes β-amiloide i tau. Partint d’aquesta informació, s’han dissenyat nous híbrids per combinar la inhibició de la hidrolasa d’epòxids solubles (sEH) i l’AChE, afegint també propietats antiagregants. Aquests compostos han demostrat potència nanomolar per a ambdues dianes, inhibint efectivament l'agregació de β-amiloide, tau i TDP-43. A més, han demostrat no ser neurotòxics, travessar la barrera hematoencefàlica i tenir una solubilitat aquosa moderada, posicionant-los com a prometedors candidats per a futures avaluacions in vivo. Pel que fa a la MP, aquesta tesi ha centrat l'atenció en el disseny d'inhibidors de sEH amb activitat antiagregant específica contra la proteïna α-sinucleïna, un marcador clau de la malaltia. Els nous compostos desenvolupats han mostrat alta potència inhibitòria de sEH, amb una significativa activitat antiagregant d’α-sinucleïna i un bon perfil de propietats DMPK i de seguretat, constituint així candidats prometedors per a futurs estudis preclínics en models murins. A més de les estratègies multidiana convencionals, s’ha explorat la degradació dirigida de proteïnes (TPD), una aproximació alternativa per abordar proteïnes difícils de modular amb fàrmacs. Amb l’objectiu de crear els primers PROTACs amb acció dual pel SNC, d’una banda augmentant els nivells de Nrf2 i l’activitat antioxidant i d’altra banda per degradar una proteïna d’interès fent servir l’acció E3 lligasa de KEAP1. En aquest context, s’ha investigat KEAP1, una E3 ligasa que degrada Nrf2, un factor de transcripció clau amb efectes antioxidants. Mitjançant càlculs MDMix i cribatge virtual, s’han identificat 20 possibles lligands, dels quals 5 han estat validats experimentalment amb tècniques com surface plasmon resonance (SPR) i fluorescence polarization (FP). D'aquests, 3 compostos han presentat una afinitat micromolar (Kd) i han mostrat capacitat per augmentar l'expressió de gens regulats per Nrf2. Aquests resultats han servit com a base per al disseny i l’avaluació de dos nous PROTACs que incorporen els lligands descoberts.