El dia 18 de juny presentarà la seva tesi doctoral Roger Bentanachs Raset, amb el títol "Exploring PPARα, β3-adrenergic and Renin/Angiotensin
pathways to treat Metabolic dysfunction-Associated Steatotic Liver: A drug repurposing approach.".

La defensa de la tesi, que ha estat dirigida pels Drs. Joan Carles Laguna i Núria Roglans, tindrà lloc a les 12 h, a l’Aula Magna de la Facultat de Farmàcia i Ciències de l’Alimentació. A continuació podeu llegir un breu resum de la tesi:

L’adopció generalitzada d’estils de vida poc saludables, típics del patró “Occidental”, constitueix el principal determinant de l’epidèmia de malaltia del l’esteatosi hepàtica associada a disfunció metabòlica (MASLD). Tot i que actualment la incidència de la MASLD supera una tercera part de la població adulta, els tractaments farmacològics són limitats. Aquest fet destaca la necessitat urgent d'una comprensió més profunda de la complexitat de la malaltia per al desenvolupament de teràpies específiques destinades a mitigar tant les complicacions hepàtiques com extrahepàtiques de la MASLD. Estudis clínics recents han associat el risc d’aquestes complicacions des de les primeres etapes de l’espectre de la MASLD, coneguda com la l’esteatosi hepàtica associada a disfunció metabòlica (MASL). En aquest context, la primera part d’aquesta tesi ha contribuït a entendre les diferències entre sexes implicades en l’establiment de la MASL. Contràriament a les rates femella, que desenvolupen l’ esteatosi després de l’administració durant 3 mesos d’una dieta rica en greixos i fructosa (HFHFr), les rates mascle van mostrar una major resistència a desenvolupar l’esteatosi quan se’ls va administrar la mateixa dieta. Addicionalment, es presenta una caracterització detallada de la desregulació inicial de l'eix intestí-fetge en el model de MASL. Concretament, l’administració de la HFHFr va provocar un augment del contingut fecal d’àcids biliars, alterant la composició d’aquests, així com una disminució de la diversitat del microbioma intestinal, sense modificar de manera significativa la permeabilitat intestinal.

D’altra banda, aquesta tesi s’ha centrat en investigar una proposta de reposicionament de fàrmacs i combinació de tractaments per a combatre l'esteatosi, seleccionant candidats terapèutics que ja han demostrat ser segurs en humans. Els nostres resultats mostren que l'administració de pemafibrat (PemA, aprovat per reduir els nivells de triglicèrids en sang) i de telmisartan (Tel, un fàrmac antihipertensiu), tant en monoteràpia com en combinació, és eficaç per a resoldre la MASL en el model de rata, mentre que el mirabegró (MBG, aprovat per al tractament de la bufeta reactiva) va resultar ineficaç. L'anàlisi exhaustiu  de les vies moleculars implicades en el metabolisme lipídic del fetge indica que els efectes antiesteatòtics del PemA són mediats mitjançant la modulació específica del receptor alfa activat per proliferadors peroxisomics (PPARα), que afavoreix l'oxidació d'àcids grassos i inhibeix l'expressió de la fructoquinasa (KHK). L'efecte beneficiós del Tel també va ser demostrat en un model de MASLD en larves de peixos zebra, on es va confirmar que el mecanisme d’acció es relaciona amb la restauració dels nivells hepàtics de la fosfoenolpiruvat carboxiquinasa (PCK1), promovent el flux metabòlic de carbohidrats cap a la gluconeogènesis i les vies de síntesis de poliols i  de les purines/pirimidines, impedint així la síntesi de lípids. A més, tot i que el PemA i el MBG van induir canvis favorables en la microbiota intestinal, aquestes alteracions no van mostrar un impacte sobre el metabolisme lipídic hepàtic.

En conclusió, els nostres resultats preclínics proporcionen suport per a la investigació clínica amb l'objectiu d’avaluar el potencial translacional del PemA i el Tel com a fàrmacs reposicionats per al tractament de la MASLD.