La malaltia de Menkes, una greu patologia minoritària hereditària que apareix en el període neonatal, està causada per mutacions en el gen ATP7A, que codifica una proteïna transportadora de coure. Aquesta malaltia provoca un trastorn multisistèmic del metabolisme d’aquest element essencial, que es caracteritza per una neurodegeneració progressiva i alteracions marcades del teixit conjuntiu, a més d’uns cabells anormals, encrespats i escassos. Lligada al cromosoma X, afecta principalment els homes, mentre que les dones solen ser portadores no afectades. La Menkes International Association ha registrat fins ara 45 nens afectats en tot el món. 

Potenciar la recerca sobre aquesta greu malaltia minoritària hereditària és l’objectiu del projecte liderat per la UAB i l’Institut de Neurociències (INc-UAB), que compta amb la participació de la Universitat de Barcelona (UB), l'Institut Pediàtric de Malalties Rares (IPER) de l'Hospital Sant Joan de Déu, la Menkes International Association i The Copper(Less) Committee, que agrupa experts mundials en la malaltia. 

En el projecte hi participen Ricard Albalat, professor de la Facultat de Biologia i membre de l’Institut de Recerca de la Biodiversitat (IRBio) de la UB, i els experts de l’IPER de l’Hospital Sant Joan de Déu Francesc Palau -professor del Departament de Cirurgia i Especialitats Medicoquirúrgiques de la Facultat de Medicina i Ciències de la Salut de la UB- i Natalia Serrano, ambdós membres de l’Institut de Recerca Sant Joan de Déu (IRSJD).  

El projecte està liderat per Mercè Capdevila, investigadora del Grup de Recerca de Síntesi i Aplicacions Bioorgàniques i Bioinorgàniques de la UAB. En el marc de la iniciativa, la UAB i la Menkes International Association (MIa) han signat un acord de donació per valor de 40.000 euros adreçats a establir els protocols d'administració i seguiment d’un nou tractament que podria contribuir a millorar les condicions de vida dels nens que pateixen la malaltia i avançar en els estudis cap a un assaig clínic. En el projecte també hi col·laboren els experts de la UAB María Isabel Pividori i Òscar Palacios, catedràtica i professor agregat, respectivament, del Departament de Química; Juan Hidalgo, catedràtic del Departament de Biologia Cel·lular, Fisiologia i Immunologia i investigador de l'INc-UAB, i Javier Carrasco, del Servei de Biologia Molecular de l'INc-UAB.

Cercant biomarcadors més fiables de nivells de coure en sang 

Tot i que la malaltia és coneguda des que Menkes la va descriure l’any 1962, avui dia el tractament encara és només simptomàtic i no evita la progressió de la malaltia. El 2020, però, un estudi fet en ratolins va demostrar que administrar coure junt amb una molècula anomenada elesclomol permetia que el complex Cu-ES arribés fins a l’interior de les cèl·lules del cervell, previngués els canvis neurodegeneratius perjudicials i fes que els animals tinguessin una supervivència normal. El fàrmac es va presentar, doncs, com una estratègia prometedora per al tractament de la malaltia. 

Un dels reptes més difícils de la recerca dirigida a l’aplicació clínica és poder establir una dosificació adequada per a un nen de pocs mesos. A més, el coure té una finestra terapèutica petita, per tant, cal que la concentració no sobrepassi certs llindars de seguretat i és essencial poder seguir amb mesures fiables dia a dia els nivells de coure al cos.  El projecte iniciat ara se centra a estudiar si mesurar les concentracions d’un grup de proteïnes recombinants -anomenades metal·lotioneïnes- pot aportar unes pautes més fiables per anar adaptant gradualment la dosi de Cu-ES a cada nen.

«Volem determinar si les metal·lotioneïnes es poden utilitzar com a biomarcadors dels nivells de coure en pacients amb Menkes, tal com ha apuntat la literatura científica. Fins ara, aquests nivells s’han analitzat amb altres marcadors, però resulten poc exactes i precisos per a una tasca tan delicada com la que pretenem emprendre», explica Mercè Capdevila, catedràtica del Departament de Química de la UAB i experta internacional en el camp de les metal·lotioneïnes.  

Els investigadors faran l’estudi a partir de fluids enriquits i mostres de sang i orina de nens afectats per la malaltia i de l’únic nen del món que està rebent el fàrmac com a medicament compassiu, amb l’autorització excepcional de l’Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) des de començaments d’aquest any.

En el marc del projecte, la col·laboració científica del professor Ricard Albalat, del Departament de Genètica, Microbiologia i Estadística de la UB i l’IRBio, se centrarà a produir i purificar les metalotioneïnes per desenvolupar un nou assaig que permeti determinar millor com afecta als malalts de Menkes el tractament que s’està provant, i així poder ajustar millor les dosis.  

Al seu torn, l'investigador Francesc Palau, professor adjunt de pediatria al Departament de Cirurgia i Especialitats Medicoquirúrgiques de la UB, és el coordinador del projecte en el sí de l’IPER. El seu equip científic coordina el grup internacional Copper (Less) Committee i aborda també el tractament clínic del nen. A més, al Servei de Farmàcia de l’IRSJD -amb els experts Miquel Villaronga i Rosa Farré- es prepara la formulació del medicament. Dins del marc de l’IPER, també duen a terme  estudis de recerca bàsica (Janet Hoenicka) i es coordinen amb el Servei de Neurologia (Àngels Garcia Cazorla). 

Abans que finalitzi el 2023, els investigadors esperen acabar amb èxit aquesta primera etapa. «Els nostres estudis han de permetre avançar també cap als assaigs d'eficiència, bioseguretat i toxicitat del Cu-ES que es requereixen per sol·licitar un assaig clínic», conclou Mercè Capdevila.

La donació de la Menkes International Association, que permetrà la contractació d’un investigador postdoctoral, ha estat possible gràcies al suport de la Fundació Belga de Menkes Voor William, creada en record d’un nen malalt que, desafortunadament, va morir l’estiu passat. La seva família ha decidit impulsar la recerca científica per poder avançar en la curació d’aquesta malaltia minoritària i ajudar així d’altres famílies.