Investigadors de la UB proposen una nova diana terapèutica per a la malaltia de Huntington

A l'esquerra, neurones degenerades per la malaltia de Huntington en un ambient d'estrés oxidatiu. A la dreta, les mateixes neurones a les quals s'ha administrat un modulador de la tercera via (ERK1/2)
A l'esquerra, neurones degenerades per la malaltia de Huntington en un ambient d'estrés oxidatiu. A la dreta, les mateixes neurones a les quals s'ha administrat un modulador de la tercera via (ERK1/2)
(23/07/2010)

Un article publicat en la revista The Journal of Biological Chemistry proposa un nou tipus de diana farmacològica que, combinada amb un factor neurotròfic, permetria millorar la supervivència de les neurones estriatals, que són les que degeneren en la malaltia de Huntington. El treball ha estat dirigit per Sílvia Ginés, professora agregada de la Universitat de Barcelona, i ha comptat amb la participació de Paola Paoletti, estudiant de doctorat, i de Jordi Alberch, catedràtic del Departament de Biologia Cel·lular, Immunologia i Neurociències de la Facultat de Medicina de la UB.

A l'esquerra, neurones degenerades per la malaltia de Huntington en un ambient d'estrés oxidatiu. A la dreta, les mateixes neurones a les quals s'ha administrat un modulador de la tercera via (ERK1/2)
A l'esquerra, neurones degenerades per la malaltia de Huntington en un ambient d'estrés oxidatiu. A la dreta, les mateixes neurones a les quals s'ha administrat un modulador de la tercera via (ERK1/2)
23/07/2010

Un article publicat en la revista The Journal of Biological Chemistry proposa un nou tipus de diana farmacològica que, combinada amb un factor neurotròfic, permetria millorar la supervivència de les neurones estriatals, que són les que degeneren en la malaltia de Huntington. El treball ha estat dirigit per Sílvia Ginés, professora agregada de la Universitat de Barcelona, i ha comptat amb la participació de Paola Paoletti, estudiant de doctorat, i de Jordi Alberch, catedràtic del Departament de Biologia Cel·lular, Immunologia i Neurociències de la Facultat de Medicina de la UB.

La corea de Huntington és una malaltia neurodegenerativa causada per la mutació genètica en la proteïna huntingtina que afecta principalment els ganglis basals, la zona que regula, entre dʼaltres, el control motor. Actualment, un dels candidats més estudiats com a possible diana terapèutica per a la malaltia de Huntington és el factor neurotròfic derivat del cervell (brain-derived neurotrophic factor, BDNF) ja que és essencial en la supervivència de les neurones estriatals i en aquesta malaltia és veu greument disminuït. En el treball, que sʼha dut a terme sobre un model cel·lular in vitro, sʼha estudiat si les cèl·lules que expressen la huntingtina mutada responen bé lʼadministració de BDNF. «La conclusió de la recerca és que la teràpia amb BDNF continua sent una bona diana dʼinvestigació per a aquesta malaltia, però molt probablement requerirà tractaments combinats per poder modular diferents aspectes de la patologia de la malaltia de Huntington», explica la professora de la UB Sílvia Ginés, que també és investigadora de lʼInstitut dʼInvestigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS) i del Centre dʼInvestigació Biomèdica en Xarxa sobre Malalties Neurodegeneratives (CIBERNED).

Per poder actuar, el BDNF sʼha dʼunir a un receptor de membrana (TrkB), que, dʼaltra banda, també es veu disminuït com a conseqüència de la malaltia. Aquest receptor és el que permet iniciar la senyalització de les tres vies implicades en la supervivència de les neurones estriatals. En el treball sʼhan reproduït les condicions de la malaltia de Huntington i sʼha induït el fenomen dʼestrès oxidatiu que condueix en les cèl·lules a una alteració del metabolisme i nʼafecta lʼADN. El que sʼha vist és que en un ambient dʼestrès oxidatiu, dues dʼaquestes vies funcionen correctament quan se subministra BDNF, però no és així per a la tercera via (MAPK/ERK1/2). Per millorar la resposta sʼha utilitzat lʼactivador PMA, un èster de forbol del qual sʼhauria de buscar un anàleg per a humans. El pas següent dʼaquesta recerca, tal com explica la professora Ginés, és trobar «moduladors de la tercera via (MAPK/ERK1/2) com a possible teràpia final, i fins i tot intentar modular el mateix receptor de membrana perquè sigui més eficient en la resposta».
Tot i que la mutació genètica es troba a tot el cos, la zona més afectada és el cervell, concretament les neurones que es troben en el nucli caudat i al putamen són les que pateixen més degeneració, tot i que també se sap que hi ha una certa degeneració a lʼescorça cerebral i a la zona de lʼhipocamp.
Els pacients afectats amb la malaltia de Huntington no són capaços de coordinar els moviments i estan movent-se constantment, cosa que provoca que el seu dia a dia sigui molt difícil. Actualment també sʼestudien els mecanismes moleculars implicats en els defectes cognitius observats en les fases inicials de la malaltia i que se sap que provoquen alteracions en la memòria executiva, la qual cosa afecta la resolució de tasques habituals del dia a dia o lʼorganització de tasques.
 
Article:
Sílvia Ginés, Paola Paoletti i Jordi Alberch. «Impaired TrkB-mediated ERK1/2 Activation in Huntington Disease Knock-in Striatal Cells Involves Reduced p52/p46 Shc Expression». The Journal of Biological Chemistry. DOI: 10.1074/jbc.M109.08420.