Recuperar les funcions cognitives en models de laboratori
La malaltia dʼAlzheimer és una patologia neurodegenerativa caracteritzada per la pèrdua de connexions entre neurones i per la mort neuronal. Sʼassocia principalment a la formació de plaques senils (formades per pèptid β-amiloide, o Aβ) i la presència de cabdells neurofibrilars (dipòsits insolubles de proteïna tau). Aquesta patologia, que és la forma de demència més freqüent a escala mundial, afecta més de 100.000 persones a Catalunya i 500.000 a tot lʼEstat, i causa una deterioració progressiva de les funcions intel·lectuals i cognitives dels pacients.
Segons el nou estudi, de caràcter preclínic, lʼincrement dels nivells de la proteïna reelina al cervell evita la deterioració cognitiva en ratolins afectats per Alzheimer. A més, la reelina també retarda el procés de formació de fibres del pèptid Aβ in vitro i redueix lʼacumulació de dipòsits amiloides al cervell dels animals amb la malaltia.
La doble via del pèptid Aβ i la proteïna tau
Tal com explica el catedràtic Eduardo Soriano, cap del Grup de Recerca de Neurobiologia del Desenvolupament i de la Regeneració Neuronal de la UB, «la majoria dʼestudis sobre Alzheimer busquen dianes farmacològiques relacionades amb un procés concret implicat en la malaltia». Com a element dʼinnovació, en canvi, «aquest treball estudia la via de senyalització de la reelina —un potenciador sinàptic i de la cognició— que també regula la proteïna precursora de lʼamiloide (APP) i la proteïna tau, que són dues proteïnes implicades en processos bàsics de la malaltia dʼAlzheimer».
A parer de Lluís Pujadas, primer autor de lʼarticle científic juntament amb Daniela Rossi, «se sabia que la reelina participa en la doble via reguladora del pèptid Aβ i la proteïna tau, però era difícil entendre com es relacionaven entre si». «Amb aquest estudi —continua—, vam mostrar un nou mecanisme que permet comprendre millor aquest punt de nexe entre els dos vessants de la patologia». El treball descriu com la reelina, en quedar atrapada en les fibres amiloides, perd la seva funció potenciadora de la plasticitat. Per aquest motiu, un increment de la quantitat de reelina al cervell pot resultar beneficiós.
Els pèptids més tòxics en la patologia dʼAlzheimer
Els experts també descriuen de quina manera la reelina és capaç dʼinteraccionar in vitro i reduir la toxicitat del pèptid Aβ42, que té una alta tendència a la formació de fibres i lʼagregació en plaques senils. «La interacció de la reelina amb els pèptids Aβ42, considerats els més tòxics en lʼAlzheimer segons les hipòtesis actuals, no sʼhavia descrit fins ara en cap estudi científic. Aquest treball mostra per primer cop que la toxicitat dels pèptids Aβ42 sobre neurones disminueix en presència de reelina», explica Daniela Rossi, del Departament de Biologia Cel·lular de la UB.
El treball in vitro ha permès demostrar que la reelina interacciona amb Aβ42 i endarrereix la formació de fibres. Aquests resultats in vitro sʼhan reproduït en un model de ratolí dʼAlzheimer en què sʼha observat que la reelina també disminueix la formació de plaques dʼamiloide. El treball constata per primera vegada un efecte neuroprotector de la reelina en malalties neurodegeneratives, que es demostra in vivo en models de laboratori, i a més, aporta una hipòtesi explicativa sobre aquesta acció protectora.
Reelina: acció neuroprotectora i rescatadora
«El resultat més impactant —apunta Eduardo Soriano— és que un potenciador de la plasticitat neuronal pot rescatar un fenotip clínic dʼAlzheimer en un model animal». La recuperació dels dèficits cognitius seria el resultat dʼactivar una via de senyalització —la de la reelina— que és homeostàtica per al bon funcionament del cervell, des del punt de vista de la cognició, la plasticitat neuronal, la formació dʼamiloide, etc. Soriano puntualitza que, com a línia de recerca, «aquest enfocament metodològic sobre vies de senyalització que controlen diferents aspectes relacionats amb la plasticitat neuronal i lʼAlzheimer és més eficient».
Les causes que originen la malaltia dʼAlzheimer encara són bastant desconegudes, i només un 1,5 % dels casos són hereditaris. En treballs anteriors, lʼequip científic del Dr. Eduardo Soriano havia constatat lʼalteració de la proteïna reelina en la demència dʼAlzheimer i el seu paper en vies de senyalització intracel·lular relacionades amb la supervivència neuronal. També sʼhavia estudiat el paper de la reelina en diferents aspectes del funcionament fisiològic del cervell adult i lʼefecte potenciador homeostàtic dʼaquesta proteïna. El treball publicat a Nature Communications contribueix a ampliar lʼescenari de la recerca sobre noves dianes terapèutiques contra lʼAlzheimer, incorporant la reelina i la seva via de senyalització com a punts dʼestudi per al disseny futur de nous fàrmacs. De fet, els investigadors tenen previst disposar en pocs mesos dʼun sistema per identificar compostos químics que potenciïn la senyalització de la reelina.
