Descrit un nou mecanisme molecular per lluitar contra les infeccions bacterianes

 També són coautors del treball els experts Jonathan Matalonga, Estibaliz Glaria, José María Carbó, Theresa León, Mònica Pascual, Samantha Morón, Sonia Paytubi i Antonio Juárez (Facultat de Biologia); Antoni Riera (Facultat de Química i IRB Barcelona); Carme Caelles (Facultat de Farmàcia i Ciències de lʼAlimentació); Fernando Sotillo (IRB Barcelona), Joan Serret (PCB), Carlos Escande (Institut Pasteur, Uruguai), Susana Beceiro i Antonio Castrillo (Institut dʼInvestigacions Biomèdiques Alberto Sols, de Madrid) i Eduardo N. Chini (Clínica Mayo, Estats Units), entre dʼaltres.

Els macròfags i les paradoxes de la resposta immunitària

Els macròfags són unes cèl·lules especialitzades del sistema immunitari amb diverses funcions efectores contra microorganismes patògens i agents invasors. No obstant això, i tot i que sembli una paradoxa, també esdevenen el nínxol biològic preferencial dʼalgunes soques bacterianes per replicar-se i disseminar-se per tot el cos.

És el cas, per exemple, de S. Typhimurium, un bacteri entèric que causa des de gastroenteritis lleus fins a infeccions sistèmiques severes en humans. Aquesta soca, en concret, és capaç de sobreviure i replicar-se a lʼinterior dels macròfags de lʼhoste com a pas previ per poder disseminar-se a la resta de lʼorganisme.

S. Typhimurium esquiva la resposta bactericida perquè, després dʼadherir-se a la superfície del macròfag, secreta uns factors que alteren el citoesquelet dʼactina de la cèl·lula hoste. Aquest mecanisme permet al bacteri entrar dins de la cèl·lula a través de vacuoles fagocítiques especials (vacuoles que contenen Salmonella). Un cop a lʼinterior de la cèl·lula, el bacteri transforma les condicions de la vacuola per convertir-la en un entorn favorable per replicar-se i dispersar-se per lʼorganisme infectat.


Receptors nuclears: com és possible limitar la infecció bacteriana?

En el nou treball, lʼequip científic descriu un mecanisme que limita la capacitat de S. Typhimurium per infectar cèl·lules i per disseminar-se cap a altres teixits. «El nostre treball revela que lʼactivació farmacològica dʼuns factors de transcripció de la família dels receptors nuclears —els receptors Liver X o LXR— limita la infecció bacteriana en els macròfags», explica la professora Annabel Valledor, que dirigeix el Grup de Macròfags, LXR, Inflamació i Resposta Immunitària de la Xarxa Nurcamein (Receptors Nuclears en Càncer, Metabolisme i Immunologia).

Els receptors nuclears són factors de transcripció que modulen processos fisiològics a través de la regulació de lʼexpressió gènica de diversos gens diana. Els LXR, en concret, poden ser activats per lligands agonistes (és a dir, molècules activadores) i tenen un paper important en funcions metabòliques i en la regulació de la resposta immunitària. 

En aquest cas, els LXR regulen lʼactivació transcripcional del CD38, un enzim multifuncional força distribuït en cèl·lules del sistema immunitari, i amb una potent activitat consumidora del NAD+, que és un metabòlit relacionat amb la maquinària energètica cel·lular.

«Mitjançant aquest mecanisme, el tractament amb agonistes de LXR és capaç de reduir els nivells intracel·lulars del NAD+, un procés que interfereix en una sèrie de canvis morfològics i de distribució del citoesquelet dʼactina del macròfag que determinats bacteris invasius fan servir en benefici propi».

Lʼactivació farmacològica dels LXR, per tant, inhibeix la capacitat de S. Typhimurium per infectar cèl·lules i per arribar a altres parts de lʼorganisme, i contribueix a millorar la simptomatologia clínica dels animals de laboratori infectats per aquest bacteri entèric.


Els bacteris multiresistents: un front de lluita en salut global

Segons lʼOrganització Mundial de la Salut (OMS), la resistència als antibiòtics és una de les grans amenaces per a la salut mundial, la seguretat alimentària i el desenvolupament global. Tot i que es tracta dʼun fenomen natural, la multiresistència bacteriana sʼestà accelerant per lʼús abusiu i inadequat dʼaquests fàrmacs. En conseqüència, cada cop hi ha més infeccions que no responen al tractament habitual a causa de la pèrdua dʼeficàcia dels antibiòtics.
 
«Davant el perill que implica lʼaparició cada cop més freqüent de soques bacterianes resistents a antibiòtics, aquest nou treball estableix la ruta dels LXR com un nou mecanisme en la regulació de la interacció hoste-patogen que es podria explotar farmacològicament com una estratègia potencial de teràpia dirigida a lʼhoste en determinades infeccions bacterianes», conclou la professora Annabel Valledor.







Article original

J. Matalonga, E. Glaria, M. Bresque, C. Escande, J. M. Carbó, K. Kiefer, R. Vicente, T. León, S. Beceiro, M. Pascual-García, J. Serret, L. Sanjurjo, S. Morón-Ros, A. Riera, S. Paytubi, A. Juarez, F. Sotillo, L. Lindbom, C. Caelles, M. R. Sarrias, J. Sancho, A. Castrillo, E. N. Chini, A. F. Valledor. «The nuclear receptor LXR limits bacterial infection of host macrophages through a mechanism that impacts cellular NAD metabolism». Cell Reports, gener de 2017