Noves descobertes sobre la funció supressora de tumors de les proteïnes HERC

Com regula la ligasa HERC1 lʼactivació de les cinases ERK i p38?

La proteïna p38, que pertany a la família de les cinases activades per mitògens (cinases MAP o MAPK), és un factor amb un paper destacat en la resposta a senyals dʼestrès cel·lular i en el control de la proliferació i el progrés de cèl·lules tumorals.

En conjunt, les proteïnes MAPK i les cinases que les regulen —MAPKK i MAPKKK— participen en les cascades de senyalització intracel·lular com ara la via RAF/MEK/ERK, que controla processos cel·lulars essencials (creixement, proliferació, diferenciació, supervivència i migració cel·lular). Les disfuncions en la regulació dʼaquestes vies de senyalització molecular poden alterar el cicle fisiològic cel·lular i originar així el creixement i la proliferació tumoral.

Ara, lʼestudi publicat a la revista Scientific Reports descriu per primera vegada com lʼenzim HERC1 —una ligasa dʼubiquitina— és capaç de regular el procés de migració cel·lular mitjançant la via de senyalització de MKK3/p38 regulada pel factor C-RAF.

Lʼestudi amplia el coneixement sobre la funció supressora de tumors de les proteïnes HERC (ligases dʼubiquitina), uns enzims que regulen la funció dʼalgunes proteïnes implicades en processos com el creixement i la proliferació cel·lular mitjançant el seu marcatge molecular amb molècules dʼubiquitina (ubiquitinació). En concret, el nou treball revela que la ligasa HERC1 és capaç de regular lʼactivació de les cinases ERK i p38 a través de la unió de molècules dʼubiquitina al factor C-RAF. 

Tal com apunten els autors,  la descoberta dʼuna inesperada comunicació creuada entre les proteïnes RAF i la via MKK3/p38 obre noves perspectives a la recerca de futures dianes terapèutiques en la lluita contra els càncers humans.

Cal recordar que el grup investigador té una trajectòria destacada en lʼestudi de les proteïnes HERC i la seva relació amb diverses patologies (càncer, atàxia, etc.). En estudis previs, lʼequip ha contribuït a la caracterització funcional de dues ligases dʼubiquitina HERC1 i HERC2 (Frontiers in Oncology, 2019) i a la descripció del paper de la ligasa HERC1 en la regulació de la proliferació cel·lular mitjançant lʼactivació de la via de senyalització ERK per un mecanisme que afecta a lʼubiquitinació i degradació de C-RAF (Oncotarget, 2018).

La ligasa HERC2 i la regulació de la proteïna supressora de tumors p53

En un altre estudi, publicat a la revista Molecular Oncology, els experts de la UB i de lʼIBIBELL també han constatat que la proteïna MDM2 —el principal regulador de la proteïna supressora de tumors p53— també forma part del complex ternari conegut com a p53-HERC2-NEURL4. Són autors dʼaquesta recerca els experts Jesús García Cano, Susanna Sánchez Tena, Joan Sala Gaston, Agnès Figueras, Francesc Viñals, Ramon Bartrons i Francesc Ventura, sota la direcció del catedràtic José Luis Rosa.

En els processos tumorals, les cèl·lules cancerígenes no responen als senyals moleculars que poden inhibir el seu creixement proliferatiu. La proteïna p53, que està codificada pel gen TP53, és un factor de transcripció que regula lʼexpressió de gens relacionats amb la reparació de lʼADN, lʼestabilitat genòmica, lʼaturada del cicle cel·lular, la senescència i lʼapoptosi (mort cel·lular).

En més del 50 % dels càncers humans, el gen TP53 està mutat i origina una proteïna p53 no funcional que indueix la proliferació i el creixement de cèl·lules tumorals. La forma activa de p53 està constituïda per un tetràmer de quatre subunitats idèntiques, i els nivells de la proteïna estan estrictament regulats per la ligasa dʼubiquitina MDM2. En un bucle de retroalimentació negativa, l'expressió gènica de MDM2 està al seu torn regulada transcripcionalment per p53.

Segons el nou treball, lʼenzim MDM2 també forma part del complex p53-HERC2-NEURL4, de manera que una disminució dels nivells dʼHERC2 redueix al seu torn lʼexpressió de lʼARN missatger de MDM2 i, per tant, de la seva transcripció. Quan lʼADN és alterat per efecte de lʼagent quimioterapèutic bleomicina, la proteïna MDM2 es dissocia del complex p53-HERC2-NEURL4 i augmenta la fosforilació i l'acetilació de la proteïna p53 lligada a HERC2 i NEURL4.

El treball també constata que el promotor de MDM2 —que conté elements de resposta a p53— competeix amb HERC2 per la unió de p53, una característica que podria explicar el paper dʼHERC2 en la regulació del bucle p53-MDM2 i, per tant, la seva funció en els mecanismes moleculars de supressió de tumors.


Articles de referència:

Pedrazza, L.; Schneider, T.; Bartrons, R.; Ventura, F., i Rosa, J. L. «The ubiquitin ligase HERC1 regulates cell migration via RAF-dependent regulation of MKK3/p38 signaling». Scientific Reports, gener de 2020. Doi: 10.1038/s41598-020-57756-7

García-Cano, J.; Sánchez-Tena, S.; Sala-Gaston, J.; Figueras, A.; Viñals, F.; Bartrons, R.; Ventura, F., i Rosa, J. L. «Regulation of the MDM2-p53 pathway by the ubiquitin ligase HERC2». Molecular Oncology, gener de 2020. Doi: 10.1002/1878-0261.12592