Un estudi internacional perfila el mapa genètic més ampli conegut fins ara sobre trastorns psiquiàtrics

En el treball hi han participat els investigadors Bru Cormand i Raquel Rabionet, de la Facultat de Biologia i de lʼInstitut de Biomedicina de la Universitat de Barcelona (IBUB), lʼInstitut de Recerca Sant Joan de Déu (IRSJD) i el CIBER de Malalties Rares (CIBERER), i  Marta Ribasés, Josep Antoni Ramos-Quiroga i altres membres del Grup de Recerca en Psiquiatria, Salut Mental i Addiccions del Vall dʼHebron Institut de Recerca (VHIR) i del CIBER de Salut Mental (CIBERSAM).

Impulsat pel Consorci de Genòmica Psiquiàtrica (PGC), la plataforma internacional més ambiciosa sobre la genètica de les patologies psiquiàtriques, lʼestudi ha estat liderat per Jordan W. Smoller (Universitat de Harvard, Estats Units). Més enllà dʼelaborar una llista de possibles factors genètics de predisposició (o resiliència) a les patologies, la recerca determina quins factors de risc comparteixen els diferents trastorns psiquiàtrics i en perfila el mapa genètic, poc conegut fins ara.

Una nova perspectiva genètica sobre les malalties psiquiàtriques

Un 25 % de la població mundial està afectada per algun tipus de trastorn psiquiàtric que pot alterar la capacitat intel·lectual, la conducta, lʼafectivitat i les relacions socials de les persones. El nou estudi —basat en 230.000 pacients i 500.000 controls— analitza la base genètica compartida de vuit patologies psiquiàtriques i defineix tres grups de trastorns genèticament afins: els que responen a comportaments compulsius (anorèxia nerviosa, trastorn obsessivocompulsiu, síndrome de Tourette), els trastorns dʼhumor i psicòtics (trastorn bipolar, depressió major i esquizofrènia) i els trastorns del neurodesenvolupament dʼinici precoç (trastorn de lʼespectre autista, TDAH i síndrome de Tourette). En aquest context, el grup del VHIR ha participat en la recerca amb una mostra de 500 persones adultes amb TDAH i 400 controls sans.

«Els trastorns classificats dins dʼun mateix grup tenen tendència a compartir més factors genètics de risc entre ells que amb els altres grups. A més, també comprovem que aquestes agrupacions basades en criteris genètics concorden amb la clínica de les patologies», detalla Bru Cormand, catedràtic del Departament de Genètica, Microbiologia i Estadística i cap del Grup de Recerca de Neurogenètica a la UB.

 
«Ara bé, el nou treball no fa èmfasi en els gens compartits pels membres dʼun mateix grup,  sinó en els gens compartits pel màxim nombre de trastorns», continua Cormand. És a dir, aquells factors que dʼalguna manera donarien lloc a un cervell «sensible», més propens a patir qualsevol trastorn psiquiàtric. «Que acabés sent un o altre trastorn dependria de factors genètics més específics, sense oblidar els factors ambientals», remarca lʼexpert.

És ben conegut que molts trastorns psiquiàtrics presenten comorbiditats, és a dir, tendeixen a manifestar-se junts en els pacients, i de vegades de manera seqüencial. Així, és força probable que un pacient presenti més dʼun trastorn, i no només un, al llarg de la vida. 

Segons els resultats del treball, un dels factors relacionats amb el desenvolupament del sistema nerviós —el gen DCC— està present en la genètica dels vuit trastorns estudiats. Al seu torn, el gen RBFOX1, que regula el procés de tall i unió de material genètic (splicing) de molts gens, està implicat en set dels vuit trastorns. També sʼha vist, per exemple, que el TDAH i la depressió comparteixen un 44 % dels factors genètics de risc que són freqüents en la població general. I en el cas de lʼesquizofrènia i del trastorn bipolar, la xifra arriba al 70 %. Segons Josep Antoni Ramos-Quiroga, «aquests resultats ajuden molt les persones amb TDAH a entendre millor el trastorn i per què poden patir depressions amb més freqüència. Dʼaltra banda, és una nova demostració científica de la persistència del TDAH al llarg de la vida, fins i tot en persones adultes. Esperem que tot plegat ajudi a reduir lʼestigma social al voltant del TDAH i de la resta de trastorns mentals».

«Ara sabem que aquestes coocurrències de trastorns psiquiàtrics tenen, en part, una base genètica. Per tant, en el cas dʼuna persona afectada per TDAH, podem arribar a estimar el risc genètic que desenvolupi altres trastorns que encara no pateix —per exemple, lʼaddicció a drogues—, i així prendre mesures preventives si el risc és elevat. No obstant això, aquestes prediccions són de caràcter probabilístic i no hi ha certeses», apunta el catedràtic Bru Cormand.

Quan sʼexpressen els factors de risc en els trastorns psiquiàtrics?

Més enllà de la genòmica, el treball sʼendinsa en lʼanàlisi dʼaspectes funcionals de les variants genètiques de risc: per exemple, el seu impacte sobre lʼexpressió gènica en lʼespai (en quins òrgans, regions específiques del cervell, teixits o fins i tot cèl·lules sʼexpressen els gens) i en el temps (en quina fase del desenvolupament o de la trajectòria vital de lʼindividu sʼactiven). A més, també sʼanalitza el genoma a escala tridimensional per detectar possibles relacions entre variants genètiques de risc i gens distants.

Una de les descobertes més rellevants de lʼestudi revela que els gens que són factors de risc per a més dʼun trastorn —gens amb efectes pleotròpics— solen expressar-se més durant el segon trimestre de lʼembaràs, tot coincidint amb un moment que és decisiu en el desenvolupament del sistema nerviós.

Curiosament, algunes variacions genètiques poden actuar com un factor de risc genètic en un trastorn determinat però en altres casos tenen un efecte protector. Tal com detalla la professora Raquel Rabionet, «en lʼestudi sʼhan identificat onze regions del genoma en què els efectes són contraris en diferents parelles de trastorns; és a dir, protecció en un cas, susceptibilitat en lʼaltre. Això podria tenir sentit en alguns casos en què hi ha una variant genètica amb efectes contraris en TDAH —trastorn que sovint va associat a obesitat— i anorèxia.

«No obstant això —apunta Rabionet—, en el cas de trastorns del neurodesenvolupament com lʼautisme i lʼesquizofrènia, sʼhan descrit variants genètiques amb efectes oposats i també dʼaltres que operen en la mateixa direcció. Tot això ens indica que les relacions entre els gens implicats en els trastorns psiquiàtrics són molt més complexes del que imaginàvem i encara estem lluny de poder resoldre aquest puzle».

Herència genètica versus factors ambientals

Els canvis en un únic nucleòtid de lʼADN —els polimorfismes de nucleòtids simples (SNP)— podrien explicar menys dʼun terç de la base genètica relacionada amb aquestes patologies.  Els altres dos terços poden correspondre a altres tipus dʼalteracions genètiques, com ara les variants rares, que no són tan freqüents en el genoma humà.

«Els trastorns psiquiàtrics tenen un origen multifactorial», apunten els experts. «Per exemple, gràcies als estudis en bessons sabem que el TDAH té una càrrega genètica de prop del 75 %, mentre que el 25 % restant sʼexplicaria per lʼimpacte de factors ambientals (experiències traumàtiques en la infantesa, exposició a toxines, etc.)».

«Aquest panorama es podria estendre a la resta de trastorns psiquiàtrics que hem estudiat, en què la contribució de la genètica és generalment superior al 50 % i els SNP explicarien sempre menys de la meitat dʼaquest percentatge. És a dir, els SNP tenen un pes important, però encara hi ha molts altres factors per explorar», detallen Cormand i Rabionet, que en el marc del treball  han abordat lʼestudi dels pacients diagnosticats amb TDAH, anorèxia i trastorn obsessivocompulsiu en hospitals a Catalunya.

Explorant noves fronteres de la genètica humana

Lʼestudi publicat a la revista Cell amplia lʼhoritzó de coneixements dʼun estudi anterior (Nature Genetics, 2013), impulsat també pel Consorci de Genòmica Psiquiàtrica sobre una base de 32.000 pacients i 46.000 controls i només cinc trastorns (autisme, TDAH, esquizofrènia, trastorn bipolar i depressió). Les conclusions del nou article superen les del treball anterior, que analitzava de manera global la base genètica compartida per les patologies però no assenyalava encara gens concrets.

En el futur, una de les prioritats del Consorci de Genòmica Psiquiàtrica és completar el paisatge genètic dels trastorns mentals mitjançant lʼanàlisi dʼaltres variacions genètiques, per exemple les variacions del nombre de còpies o CNV, que afecten segments llargs de lʼADN. Des de la perspectiva de lʼepigenètica —en especial, la metilació de lʼADN—, també es vol analitzar les interaccions entre gens i ambient, que poden ser decisives en psiquiatria.

«També serà important entendre com les alteracions genètiques es tradueixen en el fenotip; és a dir, en la malaltia, i això implica estudiar en detall la funció de gens concrets assenyalats pels estudis genòmics (amb models animals o cel·lulars). En qualsevol cas, lʼobjectiu final serà sempre utilitzar la genètica per millorar i personalitzar el diagnòstic, el pronòstic i la teràpia dʼaquestes patologies tan prevalents i, tot sovint, tan incapacitants per a les persones que les pateixen», clouen Bru Cormand i Raquel Rabionet.