Dissenyen un nova família de molècules amb gran afinitat per unir-se a receptors alterats en malalties neurodegeneratives
Un article publicat a la revista Journal of Medicinal Chemistry presenta una nova família de molècules amb una gran afinitat per unir-se als receptors imidazòlics I2, que es troben alterats en el cervell de pacients afectats per malalties neurodegeneratives com ara lʼAlzheimer, el Parkinson o el Huntington. Segons lʼestudi, de caràcter preclínic, la unió dʼaquests lligands específics als receptors I2 millora les capacitats cognitives i alguns biomarcadors que són indicadors de processos de neurodegeneració cerebral en models murins.
Un article publicat a la revista Journal of Medicinal Chemistry presenta una nova família de molècules amb una gran afinitat per unir-se als receptors imidazòlics I2, que es troben alterats en el cervell de pacients afectats per malalties neurodegeneratives com ara lʼAlzheimer, el Parkinson o el Huntington. Segons lʼestudi, de caràcter preclínic, la unió dʼaquests lligands específics als receptors I2 millora les capacitats cognitives i alguns biomarcadors que són indicadors de processos de neurodegeneració cerebral en models murins.
El nou treball està coordinat per la professora M. Carmen Escolano, de la Facultat de Farmàcia i Ciències de lʼAlimentació, i hi participen Mercè Pallàs (UBNeuro), Javier Luque (IBUB-IQTCUB) i Pilar Pérez-Lozano (Unitat de Tecnologia Farmacèutica), entre altres experts de la mateixa Facultat.
També han col·laborat en la recerca Julia García-Fuster i Jesús A. García-Fuster (UIB), Belén Pérez (UAB), Elies Molins (Institut de Ciència de Materials de Barcelona, ICMAB-CSIC), Luis F. Callado (UPV), i altres experts de la Universitat de Santiago de Compostel·la, la Universitat de Belgrad (Sèrbia) i la Universitat de Lovaina (Bèlgica).
Receptors imidazòlics I2: a la recerca de noves dianes terapèutiques
Els receptors imidazòlics I2 es localitzen en diferents òrgans. Sʼha demostrat que lligands selectius dʼaquests receptors participen en múltiples processos fisiològics (analgèsia, inflamació, desordres del sistema nerviós, etc.). Estan distribuïts en el cervell i en el cas de pacients afectats per processos neurodegeneratius, o amb gliomes o alguns desordres mentals, es presenten alterats. Per aquest motiu, es poden proposar com a potencials dianes farmacològiques en la lluita contra les malalties neurodegeneratives.
Tot i el seu paper decisiu en la fisiologia cel·lular, encara no sʼha descrit lʼestructura dels receptors dʼaquesta família per poder-ne fer la caracterització farmacològica.
«Es necessiten noves dianes terapèutiques per afrontar la teràpia de malalties que actualment són una necessitat mèdica no coberta. La descoberta dʼun receptor o marcador pot donar pas al desplegament de molta tecnologia terapèutica i esdevenir finalment un progrés important», detalla la professora M. Carmen Escolano.
Nous lligands amb gran afinitat per als receptors imidazòlics I2
El nou article presenta una nova família estructural de molècules (α-iminofosfonats bicíclics) amb una elevada afinitat i selectivitat davant els receptors imidazòlics I2. Aquestes molècules de perfil innovador no estan relacionades estructuralment amb cap dels lligands estàndards emprats per a la caracterització farmacològica dʼaquests receptors, i obren noves possibilitats estructurals més enllà de les que oferien els lligands clàssics fins ara coneguts.
Mitjançant una única etapa de síntesi diastereoselectiva, lʼequip ha elaborat una varietat de membres de la família de lligands dels receptors imidazòlics I2 amb diversos components que ajudaran a perfilar la relació estructura-activitat i a determinar les característiques estructurals determinants per poder obtenir la millor afinitat lligand-receptor.
En concret, les molècules sintetitzades contenen un èster fosfònic —un grup funcional original— que està integrat en un sistema α-iminofosfonat que no està gaire explotat com a grup funcional dʼinterès en el camp de la química mèdica.
Amb una perspectiva innovadora, els estudis dʼafinitat del nou treball sʼhan dut a terme amb tècniques de desplaçament competitiu de lligands radioactius en mostres de cervell humà. També sʼhan fet servir diferents espècies animals (humà, rata, ratolí) per fer estudis comparatius dʼafinitat entre els nous compostos i els lligands considerats estàndards segons la literatura científica.
Millora cognitiva en comportament i en biomarcadors de la neurodegeneració
En estudis anteriors, lʼequip investigador havia descrit per primer cop la millora cognitiva dʼun model murí de neurodegeneració (Neurotherapeutics, 2019) produïda per nous lligands I2 que havien sintetitzat aquests experts (ACS Chemical Neurosciences, 2017).
El nou article constata que la unió específica entre una molècula representativa de la nova família de lligands i els receptors imidazòlics I2 produeix una millora de marcadors proteics associats a processos neuroprotectors en els models animals tractats. En paral·lel, també sʼobserva una millora cognitiva en els estudis de comportament i en paràmetres relacionats amb neuroinflamació i estrès oxidatiu en el cas del model 5xFAD (un model murí dʼAlzheimer familiar).
Un projecte multidisciplinari amb una patent en neurociències
Cal recordar que aquesta línia de treball de caràcter multidisciplinari, desplegat en el marc dʼun projecte CaixaImpuls, també va donar lloc a la patent WO 2019/121853, que sʼestà projectant a diferents escenaris amb el suport de la Fundació Bosch i Gimpera (FBG).
Amb aquests referents, els experts continuen el treball investigador per descriure els processos farmacocinètics desencadenats a partir de lʼadministració del lligand representatiu en els animals model per poder definir els metabòlits participants i perfilar la dosi terapèutica més indicada. Entre altres objectius, també volen descriure els processos que es deriven de la interacció del nou compost molecular amb els receptors (proteòmica, vies de senyalització, etc.).
Article de referència:
Abás, S.; Rodríguez-Arévalo, S.; Bagán, A.; Griñán-Ferré, C.; Vasilopoulou, F.; Brocos-Mosquera, I.; Muguruza, C.; Pérez, B.; Molins, E.; Luque, F. J.; Pérez-Lozano, P.; Jonghe, S.; Daelemans, D.; Naesens, L.; Brea, J.; Loza, M. I.; Hernández-Hernández, E.; García-Sevilla, J. A.; García-Fuster, M. J.; Radan, M.; Djikic, T.; Nikolic, K.; Pallàs, M.; Callado, L. F.; Escolano, M. C. «Bicyclic α‑iminophosphonates as high affinity imidazoline I2 receptor ligands for Alzheimerʼs disease». Journal of Medicinal Chemistry, març de 2020. Doi: https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.9b02080