Nous models cel·lulars cerebrals ajuden a avaluar teràpies per a la greu malaltia neurodegenerativa de Sanfilippo C

El treball ha estat coordinat per un equip de la Facultat de Biologia de la Universitat de Barcelona i de l’Institut de Biomedicina de la Universitat de Barcelona (IBUB), el Centre d’Investigació Biomèdica en Xarxa de Malalties Rares (CIBERER) i l’Institut de Recerca Sant Joan de Déu (IRSJD), en col·laboració amb un grup de la Universitat de Lund (Suècia). També hi han participat investigadors de l’Hospital Clínic de Barcelona.

La síndrome de Sanfilippo C és una malaltia de dipòsit lisosòmic causada per mutacions en el gen HGSNAT, que participa en la degradació de l’heparan sulfat (HS), un polisacàrid que s’acumula en el curs d’aquesta patologia. En el marc del treball, els investigadors han utilitzat la tecnologia de les cèl·lules mare pluripotents induïdes (iPSC) —una metodologia eficient d’estudiar les malalties humanes en models cel·lulars— per diferenciar-les en neurones i astròcits que han reproduït les principals característiques d’aquesta síndrome.

«Els resultats obtinguts evidencien les diferències existents entre els diversos tipus cel·lulars i la importància de tenir models cel·lulars rellevants que permetin avaluar millor les aproximacions terapèutiques per a malalties específiques», subratlla Daniel Grinberg, coautor del treball i investigador de la UB, l’IBUB, el CIBERER i l’IRSJD.

Aquestes cèl·lules iPSC diferenciades en línies cel·lulars de neurones i astròcits han obert la via a treballs experimentals amb cada un dels dos tipus cel·lulars i fins i tot a la seva utilització conjunta en experiments de cultiu que reprodueixin millor el cervell humà.

En concret, tant les neurones com els astròcits expressats en marcadors cel·lulars específics han confirmat una bona diferenciació del llinatge cel·lular. Els experts també han avaluat la presència de fenotips típics de Sanfilippo C en neurones induïdes que han mostrat de manera efectiva una tendència a incrementar el dipòsit d’heparan sulfat i la càrrega en els lisosomes (orgànuls cel·lulars relacionats amb la degradació de molècules).

En treballs previs, aquest equip investigador havia assajat una aproximació terapèutica de reducció de substrat en models cel·lulars no neuronals (fibroblasts) mitjançant l’ús de la metodologia de l’ARN d’interferència. No obstant això, l’ús d’aquest tipus cel·lular presenta limitacions òbvies, ja que no permet reproduir els problemes neurològics de la malaltia de Sanfilippo C. A més, tractaments provats amb èxit en aquests models de fibroblasts podrien no ser efectius en neurones i astròcits, fet que posa de manifest la rellevància d’investigar amb els diferents tipus cel·lulars.

Més recentment, els experts han generat i validat dues línies iPSC diferents amb el gen HGSNAT mutat a partir de les iPSC originals amb la utilització de la tecnologia CRISPR/CAS9 (Benetó et al., 2019). Mitjançant la tecnologia CRISPR/CAS9, també han generat altres línies iPSC isogèniques amb mutacions en el gen NAGLU, que és el responsable de la síndrome de Sanfilippo B (Benetó et al., 2020).

Article de referència:

Benetó, N.; Cozar, M.; Castilla-Vallmanya, L.; Zetterdahl, O. G.; Sacultanu, M.; Segur-Bailach, E.; García-Morant, M.; Ribes, A.; Ahlenius, H.; Grinberg, D.; Vilageliu, L.; Canals, I. «Neuronal and astrocytic dfferentiation from Sanfilippo C Syndrome iPSCs for disease modeling and drug development». Journal of Clinical Medicine, febrer de 2020. Doi: 10.3390/jcm9030644