Un estudi de la UB identifica una nova diana farmacològica contra la malaltia dʼAlzheimer

El nou treball està liderat pels professors de la Facultat de Farmàcia i Ciències de lʼAlimentació Mercè Pallàs (Institut de Neurociències), Santiago Vázquez (Institut de Biomedicina de la UB, IBUB), Carles Galdeano (IBUB) i Christian Griñán-Ferré (Institut de Neurociències). També hi han participat experts de l'Institut d'Investigacions Biomèdiques de Barcelona (IIBB) —centre del CSIC i de l'IDIBAPS—, la Universitat Autònoma de Barcelona, la Universitat de Santiago de Compostel·la i la Universitat de Califòrnia-Davis.

Estratègia centrada en els processos inflamatoris

Els fàrmacs que es fan servir actualment per tractar la malaltia dʼAlzheimer tenen una eficàcia molt limitada i només en estadis lleus de la malaltia. Les estratègies terapèutiques dels darrers anys sʼhan dirigit específicament a contrarestar vies moleculars com lʼacumulació de beta amiloide i la formació de plaques al cervell característiques dʼaquesta patologia. En aquest estudi els investigadors han utilitzat un nou enfocament relacionat amb els processos inflamatoris que contribueixen a desencadenar aquesta malaltia i modular la seva patogènesi. «És de vital importància ampliar la recerca en la teràpia per a la malaltia dʼAlzheimer cap a noves dianes farmacològiques, preferentment relacionades amb les vies fisiopatològiques de la malaltia. En aquest cas, el nostre interès es va dirigir cap al sEH, atès que la seva inhibició havia mostrat efectes antiinflamatoris molt potents i que algun dels seus inhibidors estaven o havien estat en fases clíniques per al tractament de la hipertensió, de processos inflamatoris o, recentment, del dolor neuropàtic», explica Mercè Pallàs.

Lʼenzim sEH està present en tot lʼorganisme i és relativament abundant en el cervell murí i humà. Fa que els àcids epoxieicosatrienoics (EET) —molècules que redueixen la resposta inflamatòria en condicions patològiques com la hipertensió o la diabetis— perdin la seva activitat antiinflamatòria, i fins i tot provoquin la inflamació. A partir dʼaquests antecedents, els investigadors van analitzar els efectes de la inhibició del sEH en dos models animals de la malaltia dʼAlzheimer, un considerat dʼAlzheimer familiar i un segon lligat a la progressió de la malaltia amb lʼedat avançada. En la primera part del treball, es va mostrar que lʼexpressió dʼaquest enzim està augmentada en els dos models animals —en comparació amb el grup de control— i també en mostres cerebrals de pacients dʼAlzheimer. «Aquesta troballa ens indica que el sEH està vinculat a la progressió de lʼAlzheimer i fa que es pugui considerar com una nova diana farmacològica», destaca la investigadora.

Fàrmacs amb efectes neuroprotectors

Un cop determinat que lʼenzim sEH pot ser una nova diana terapèutica, els investigadors van procedir a validar-la utilitzant tres inhibidors del sEH estructuralment diferents, un del quals ha estat dissenyat i sintetitzat pel grup de Santiago Vázquez. Els resultats van demostrar que tots els compostos usats, independentment de la seva estructura química, van ser capaços dʼevitar el deteriorament cognitiu en els dos models animals. «El tractament per via oral amb els diferents fàrmacs va permetre evitar el deteriorament cognitiu i va reduir tots els marcadors de la malaltia, com lʼacumulació de plaques amiloides, la fosforilació de tau, etc. A més, es va demostrar que la inhibició del sEH reduïa la neuroinflamació, lʼestrès del reticle endoplasmàtic i lʼestrès oxidatiu», destaca Mercè Pallàs.

A més, la nova estratègia terapèutica pot tenir implicacions en el tractament dʼaltres patologies. «El fet que la inhibició del sEH condueixi a un increment de les defenses antiinflamatòries endògenes a tot lʼorganisme suposa que els inhibidors dʼaquest enzim podrien ser una teràpia adequada, eficaç i segura en patologies que cursin amb inflamació», conclou Santiago Vázquez. Lʼinvestigador avança que ja sʼestan avaluant nous inhibidors del sEH patentats per la Universitat de Barcelona no només en models de la malaltia dʼAlzheimer, sinó també en models de malalties amb un component inflamatori important, com la de Niemann-Pick de tipus C, en el dolor neuropàtic o en la pancreatitis aguda.

Article de referència:

Griñán-Ferré, C.; Codony S.; Pujol, E.; Yang, J.; Leiva, R.; Escolano, C.; Puigoriol-Illamola, D.; Companys-Alemany, J.; Corpas, R.; Sanfeliu, C.; Pérez, B.; Loza, M. I.; Brea, J.; Morisseau, C.; Hammock, B. D.; Vázquez, S.; Pallàs, M. i C. Galdeano «Pharmacological inhibition of soluble epoxide hydrolase as a new therapy for Alzheimerʼs disease», Neurotherapeutics, juny de 2020. Doi: https://doi.org/10.1007/s13311-020-00854-1