Lʼestimulació optogenètica millora les alteracions del moviment i del comportament en models experimentals de la malaltia de Huntington
La malaltia de Huntington és un trastorn neurodegeneratiu hereditari dʼorigen genètic caracteritzat per alteracions en el moviment, dèficits cognitius i trastorns psiquiàtrics fruit de la degeneració de les neurones del nucli estriat del cervell. Un treball liderat per investigadors de lʼInstitut de Neurociències de la UB (UBNeuro) ha caracteritzat un dels circuits neuronals implicats en el desenvolupament de la malaltia: la connexió de lʼescorça motora secundària (M2) al nucli estriat dorsolateral (DSL). Lʼestudi, publicat a la revista eLife, també demostra en un model animal de la patologia que lʼestimulació optogenètica dʼaquest circuit provoca millores en la simptomatologia típica de la malaltia. Segons els investigadors, aquests resultats obren la porta a la utilització en un futur de lʼoptogenètica per tractar la malaltia de Huntington i altres patologies amb característiques similars, com per exemple el Parkinson o la síndrome de Tourette.
La malaltia de Huntington és un trastorn neurodegeneratiu hereditari dʼorigen genètic caracteritzat per alteracions en el moviment, dèficits cognitius i trastorns psiquiàtrics fruit de la degeneració de les neurones del nucli estriat del cervell. Un treball liderat per investigadors de lʼInstitut de Neurociències de la UB (UBNeuro) ha caracteritzat un dels circuits neuronals implicats en el desenvolupament de la malaltia: la connexió de lʼescorça motora secundària (M2) al nucli estriat dorsolateral (DSL). Lʼestudi, publicat a la revista eLife, també demostra en un model animal de la patologia que lʼestimulació optogenètica dʼaquest circuit provoca millores en la simptomatologia típica de la malaltia. Segons els investigadors, aquests resultats obren la porta a la utilització en un futur de lʼoptogenètica per tractar la malaltia de Huntington i altres patologies amb característiques similars, com per exemple el Parkinson o la síndrome de Tourette.
La recerca està liderada per Mercè Masana, professora de la Facultat de Medicina i Ciències de la Salut de la UB i investigadora de lʼUBNeuro, de lʼIDIBAPS i del Centre dʼInvestigació Biomèdica en Xarxa de Malalties Neurodegeneratives (CIBERNED). També hi participen els professors i investigadors de la mateixa Facultat Jordi Alberch i Manuel José Rodríguez (UBNeuro, IDIBAPS), i David Bernal-Casas, de la Facultat de Biologia de la UB, així com investigadors de lʼInstitut de Investigacions Biomèdiques de Barcelona (IIBB-CSIC), Centre dʼInvestigació Biomèdica en Xarxa de Salut Mental (CIBERSAM) i la Unitat dʼImatge de Ressonància Magnètica de lʼIDIBAPS.
Alteracions en la connexió entre lʼescorça i el nucli estriat del cervell
Lʼobjectiu de la recerca va ser estudiar les alteracions en els circuits cerebrals que produeixen els símptomes neurològics en la malaltia de Huntington. Els investigadors van utilitzar la tecnologia de la Unitat dʼImatge Magnètica de lʼIDIBAPS per analitzar les alteracions funcionals en els circuits que connecten lʼescorça cerebral amb el nucli estriat dels ganglis basals, que té un rol important en el control del moviment i del comportament. «Els resultats dʼaquesta primera anàlisi en un model animal que reprodueix els símptomes de la malaltia ens van indicar que la connectivitat funcional de lʼescorça cerebral amb el nucli estriat es troba molt alterada», explica Mercè Masana.
«A partir dʼaquí —continua lʼexperta de la UB—, vam investigar en detall un circuit en concret que, segons estudis previs, presenta alteracions estructurals en aquesta malaltia: la connexió de lʼescorça motora secundària al nucli estriat dorsolateral». Per estudiar la funció dʼaquest circuit, els investigadors van fer servir lʼoptogenètica, una tècnica molt potent i innovadora que combina mètodes genètics i òptics per estimular de manera selectiva els circuits cerebrals mitjançant la llum. Les opsines, unes proteïnes procedents dʼun tipus dʼalga, desenvolupen canals dʼions fotosensibles que quan reben ràfegues de llum blava sʼobren i permeten activar les neurones. Dʼaquesta manera, administrant el gen de les opsines a lʼescorça cerebral, es poden activar selectivament els terminals neuronals en el nucli estriat, que nʼexpressen la proteïna. «Utilitzant lʼoptogenètica, combinada amb electrofisiologia i microdiàlisi, vam determinar, en primer lloc, que el circuit M2-DLS en el model de malaltia de Huntington alliberava deficientment glutamat, el principal neurotransmissor involucrat en aquest circuit, i en segon lloc, que les neurones del nucli estriat no responien a lʼactivació del circuit», explica la investigadora.
Augment de la plasticitat sinàptica i reversió dels símptomes de la patologia
Posteriorment, els investigadors van recórrer un altre cop a lʼoptogenètica per estimular repetidament aquest circuit alterat. Els resultats mostren que aquesta estimulació millora la simptomatologia dels ratolins model de la malaltia de Huntington. «Després dʼaplicar aquesta tècnica, vam comprovar que es revertien els símptomes motors que caracteritzen la patologia, una situació que es va acompanyar dʼun restabliment de la plasticitat sinàptica del circuit estimulat», destaca Mercè Masana.
Tot i que lʼaplicació en humans encara estaria molt lluny, lʼèxit dʼaquest experiment obre una potencial estratègia terapèutica basada en la restauració dels circuits neuronals. «El nou treball mostra que lʼoptogenètica podria ser una eina potent per tractar malalties en què lʼactivitat dels circuits cerebrals està alterada i, en un futur, podria obrir noves aproximacions terapèutiques similars a lʼestimulació cerebral profunda que es fa servir en la malaltia de Parkinson», conclou la investigadora.
La malaltia de Huntingon afecta més de 4.000 pacients a tot Espanya, i hi ha més de 15.000 persones amb risc dʼhaver heretat el gen de la malaltia perquè tenen un familiar directe afectat. En lʼactualitat no té cura, i únicament sʼhan desenvolupat tractaments dirigits a pal·liar-ne els símptomes.
Referència de lʼarticle:
Fernández-García, S.; Conde-Berriozábal, S.; García-García, E.; Gort-Paniello, C.; Bernal-Casas, D.; García-Díaz Barriga, G.; López-Gil, J.; Muñoz-Moreno, E.; Soria, G.; Campa, L.; Artigas, F.; Rodríguez, M. J.; Alberch J., i Masana, M. «M2 cortex-dorsolateral striatum stimulation reverses motor symptoms and synaptic deficits in Huntingtonʼs disease». eLife, 2020. DOI: 10.7554/eLife.57017