Un estudi de la UB identifica noves funcions del gen que causa la malaltia de Machado-Joseph
Lʼatàxia és una malaltia minoritària dʼorigen genètic caracteritzada per alteracions neuromusculars degudes a la pèrdua selectiva de neurones al cerebel, lʼòrgan del nostre sistema nerviós encarregat del control del moviment i de lʼequilibri. Investigadors de la UB han identificat noves funcions del gen ataxina 3 (ATXN3) —causant de la malaltia de Machado-Joseph, el tipus dʼatàxia més freqüent— en el desenvolupament dels fotoreceptors de la retina. Segons els investigadors, aquests resultats són rellevants no només per aprofundir en les causes moleculars de lʼatàxia i en el disseny de potencials teràpies contra aquesta malaltia, sinó també per comprendre altres malalties, com ara les degeneracions maculars.
Lʼatàxia és una malaltia minoritària dʼorigen genètic caracteritzada per alteracions neuromusculars degudes a la pèrdua selectiva de neurones al cerebel, lʼòrgan del nostre sistema nerviós encarregat del control del moviment i de lʼequilibri. Investigadors de la UB han identificat noves funcions del gen ataxina 3 (ATXN3) —causant de la malaltia de Machado-Joseph, el tipus dʼatàxia més freqüent— en el desenvolupament dels fotoreceptors de la retina. Segons els investigadors, aquests resultats són rellevants no només per aprofundir en les causes moleculars de lʼatàxia i en el disseny de potencials teràpies contra aquesta malaltia, sinó també per comprendre altres malalties, com ara les degeneracions maculars.
El treball, publicat a la revista Cell Reports, està liderat per Gemma Marfany, catedràtica del Departament de Genètica, Microbiologia i Estadística i investigadora de lʼInstitut de Biomedicina de la UB (IBUB) i del Centre dʼInvestigació Biomèdica en Xarxa de Malalties Rares (CIBERER). També hi han participat els experts del mateix Departament Vasileios Toulis, Sílvia García Monclús, Carlos de la Peña Ramírez, Rodrigo Arenas Galnares, Josep F. Abril i Alejandro Garanto, així com investigadors de la Universitat de Michigan (Estats Units) i de la Universitat Estatal de Wayne (Estats Units).
La malaltia de Machado-Joseph, també anomenada atàxia espinocerebel·losa de tipus 3, està causada per mutacions dominants de guany de funció del gen ATXN3. Aquestes mutacions indueixen la formació dʼagregats neurotòxics que comporten la mort progressiva de les neurones del cerebel. No obstant això, se sap molt poc de quina és la funció bàsica del gen ATXN3. En aquest context, lʼequip de la UB investiga des de fa més de vint anys les causes genètiques de les malalties hereditàries de la retina, un teixit neurosensorial que forma part del sistema nerviós central i està encarregat de la visió. «En treballs previs, el nostre grup ja havia descobert que ATXN3 sʼexpressa dʼuna manera rellevant a la retina del ratolí adult, però també durant el desenvolupament dʼaquest teixit, així que ens vam proposar esbrinar quina era la funció dʼaquest gen a la retina», explica Gemma Marfany.
Alteracions en lʼestructura de la retina
Amb aquest objectiu, els investigadors van fer diferents experiments en què van silenciar ATXN3 en embrions de peix zebra i, posteriorment, van analitzar els efectes dʼinutilitzar aquest gen en un ratolí modificat genèticament. Segons els investigadors, els resultats mostren que lʼeliminació dʼATXN3 causa greus alteracions en lʼestructura retiniana. Així, han pogut identificar una nova funció de la proteïna dʼaquest gen.
«Els organismes model analitzats, tant peixos com ratolins, presentaven una elongació del cili dels fotoreceptors, que són els orgànuls on es reben els fotons de llum i que converteixen lʼenergia lumínica en elèctrica», descriu Gemma Marfany. «Qualsevol alteració en aquests cilis —continua la investigadora— altera la funció dels fotoreceptors i pot provocar-ne la mort i, per tant, causar ceguesa».
A més, la manca de la proteïna ATXN3 afecta lʼepiteli de la retina, una capa de cèl·lules pigmentades que apareixen a lʼexterior de la retina i que sʼencarrega de fagocitar els extrems dels cilis per permetre que es renovin cada dia. Segons el nou estudi, sense el gen ATXN3 sʼalenteix aquesta fagocitosi, fet que altera aquesta renovació necessària per al funcionament de la retina.
«Totes aquestes alteracions sʼexpliquen si ATXN3 regula les proteïnes necessàries per a la formació i el creixement dels microtúbuls que travessen interiorment tota la cèl·lula i que fan de vies de tren per on es transporten les proteïnes requerides per a la formació del cili i per a la correcta funció de la fagocitosi», descriu la investigadora.
Impacte en altres malalties de la visió
La importància dʼaquests resultats significa un pas més en la comprensió de les causes moleculars de malalties rares com lʼatàxia, però també dʼaltres malalties. «Lʼestudi aporta noves claus sobre com es regulen i modulen funcions molt bàsiques a les neurones, entre les quals trobem els fotoreceptors. Lʼalteració dʼaquestes funcions contribueix a moltes altres malalties de la vista, com ara les degeneracions maculars, un trastorn ocular que destrueix lentament la visió, i que afecta un percentatge alt de la població», conclou Gemma Marfany.
Article de referència:
Toulis, V.; García-Monclús, S.; De la Peña-Ramírez C.; Arenas-Galnares, R.; Abril, J. F.; Todi, S. V.; Khan, N.; Garanto, A.; Do Carmo Costa, M. i Marfany, G. «The deubiquitinating enzyme ataxin-3 regulates ciliogenesis and phagocytosis in the retina». Cell Reports, novembre de 2020. Doi: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108360