Descrit un mecanisme molecular implicat en la neurodegeneració en la malaltia de Huntington
Lʼalteració de proteïnes de la família de les lamines causa diferents malalties, conegudes com a laminopaties, com per exemple la progèria o envelliment precoç. Una recerca en què participen investigadors de la Universitat de Barcelona ha constatat que lʼaugment dels nivells dʼuna dʼaquestes proteïnes —la lamina B1— contribueix a la degeneració de diferents poblacions neuronals del cervell en la malaltia de Huntington. Aquesta patologia, causada per una mutació en el gen de la huntingtina, es caracteritza per moviments involuntaris, dèficits cognitius i trastorns psiquiàtrics, i encara no té cura. Segons lʼestudi, publicat a la revista EMBO Molecular Medicine, aquests resultats obren noves vies terapèutiques per tractar aquesta malaltia, ja que la recerca demostra que la normalització farmacològica dels nivells de la lamina B1 millora els símptomes cognitius en un model transgènic de la malaltia.
Lʼalteració de proteïnes de la família de les lamines causa diferents malalties, conegudes com a laminopaties, com per exemple la progèria o envelliment precoç. Una recerca en què participen investigadors de la Universitat de Barcelona ha constatat que lʼaugment dels nivells dʼuna dʼaquestes proteïnes —la lamina B1— contribueix a la degeneració de diferents poblacions neuronals del cervell en la malaltia de Huntington. Aquesta patologia, causada per una mutació en el gen de la huntingtina, es caracteritza per moviments involuntaris, dèficits cognitius i trastorns psiquiàtrics, i encara no té cura. Segons lʼestudi, publicat a la revista EMBO Molecular Medicine, aquests resultats obren noves vies terapèutiques per tractar aquesta malaltia, ja que la recerca demostra que la normalització farmacològica dels nivells de la lamina B1 millora els símptomes cognitius en un model transgènic de la malaltia.
En el treball hi han participat experts de lʼInstitut de Neurociències de la Universitat de Barcelona, el Centre dʼInvestigació Biomèdica en Xarxa sobre Malalties Neurodegeneratives (CIBERNED) i lʼInstitut dʼInvestigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), liderats per Esther Pérez-Navarro, professora de la Facultat de Medicina i Ciències de la Salut de la UB.
També hi han col·laborat investigadors del Centre de Regulació Genòmica (CRG), de la Universitat Pompeu Fabra, del Vall dʼHebron Institut dʼOncologia i de la Universitat de Cambridge (Regne Unit).
Una tècnica innovadora per analitzar el nucli de les neurones
Lʼaugment dels nivells de la lamina B1, una proteïna localitzada a lʼembolcall nuclear, provoca una malaltia rara, la leucodistròfia autosòmica dominant, que cursa amb dèficits motors, cognitius i desmielinització en el sistema nerviós central. En aquest estudi, els investigadors han analitzat lʼimpacte dʼaquestes alteracions en la malaltia de Huntington des del vessant fisiològic, transcriptòmic i epigenètic. Per fer-ho, han partit dʼexperiments en un model de ratolí transgènic de la patologia i en mostres post mortem de cervell de pacients. Un dels aspectes més destacats del treball és el desenvolupament dʼuna innovadora tècnica anomenada FANSI (fluorescence-activated nuclear suspension imaging) per identificar i analitzar el nucli de neurones de poblacions específiques del cervell, «una tècnica que pot ser emprada per altres grups de recerca», ressalta Esther Pérez-Navarro.
«A més —continua la investigadora—, hem aplicat la tècnica de ChIP-sequencing en col·laboració amb grups de recerca experts en aquest àmbit i en la interpretació dels resultats (grups de Masashi Narita, de la Universitat de Cambridge, i de Luciano Di Croce, del CRG). Això ens ha permès analitzar com lʼalteració dels nivells de la lamina B1 pot comportar canvis en la transcripció de gens».
Posteriorment, els investigadors van administrar àcid betulínic a ratolins model de la malaltia, un fàrmac capaç de restaurar parcialment els nivells de lamina B1, per comprovar-ne lʼefecte. La normalització dels nivells dʼaquesta proteïna al nucli de poblacions neuronals va atenuar la disfunció motora i cognitiva dels animals. Aquests resultats, segons els investigadors, demostren que lʼaugment dels nivells de lamina B1 contribueix a alterar la funció nuclear de neurones específiques del cervell de la malaltia de Huntington. «Fins ara es desconeixia completament que lʼalteració dʼaquesta proteïna estava implicada en la fisiopatologia de la malaltia de Huntington. A més, obre lʼinterrogant de si aquesta alteració també està implicada en la degeneració neuronal dʼaltres malalties neurodegeneratives, com la dʼAlzheimer o el Parkinson», destaca Esther Pérez-Navarro.
Primer pas per al disseny de nous fàrmacs
La identificació dʼaquest mecanisme molecular obre la porta al disseny de nous fàrmacs contra una malaltia que encara no té cura. «Lʼàcid betulínic que hem fet servir en la recerca té altres efectes, i per això cal identificar drogues específiques que tinguin com a diana única la modulació dels nivells de la lamina B1», explica la investigadora.
A més, aquest treball també podria tenir implicacions en la identificació de nous biomarcadors de la malaltia. En aquest sentit, lʼobjectiu futur dels investigadors és determinar si els nivells de la lamina B1 també estan alterats en cèl·lules fora del cervell, com les cèl·lules sanguínies i els fibroblasts (cèl·lules de la pell). «Lʼavantatge de fer aquest estudi en una malaltia com la de Huntington, que està associada a una mutació genètica, és que podem analitzar aquests canvis en individus portadors que encara no presenten símptomes i fer-ne un seguiment al llarg del temps. Per realitzar aquests estudis estem col·laborant amb els experts Jesús Pérez i Jaime Kulisevsky, de la Unitat de Parkinson i Trastorns del Moviment de lʼHospital de la Santa Creu i Sant Pau, que és un centre de referència en aquesta malaltia», conclou la investigadora.
Article de referència:
Alcalá-Vida, R.; Garcia-Forn, M.; Castany-Pladevall, C.; Creus-Muncunill, J.; Ito, Y.; Blanco, E.; Golbano. A.; Crespí-Vázquez, K.; Parry, A.; Slater, G.; Samarajiwa, S.; Peiró, S.; Di Croce, L.; Narita, M. i Pérez-Navarro, E. «Neuron type-specific increase in lamin B1 contributes to nuclear dysfunction in Huntingtonʼs disease». EMBO Mol Med, desembre de 2020. Doi: https://doi.org/10.15252/emmm.202012105