El compost LSL60101 redueix la neuroinflamació i millora la cognició en models animals dʼAlzheimer

Aquests treballs són el resultat de la col·laboració dels equips de recerca dirigits per les catedràtiques Carmen Escolano, de la Facultat de Farmàcia i Ciències de lʼAlimentació i de lʼInstitut de Biomedicina de la UB (IBUB), i Mercè Pallàs, de la mateixa Facultat i de lʼInstitut de Neurociències (UBNeuro).

Emmarcats en un projecte del programa CaixaImpulse, els treballs també estan signats pels investigadors de la UB Christian Griñán Ferré, Foteini Vasilopoulou, Sergio Rodríguez Arévalo i Andrea Bagán. També hi participen equips de la Universitat Autònoma de Barcelona, la Universitat de les Illes Balears, la Universitat de Santiago de Compostel·la, la Universitat del País Basc, el CIBERSAM, lʼInstitut Rega (Bèlgica) i la Universitat de Belgrad (Sèrbia), entre dʼaltres.

Els receptors imidazòlics I2 com a dianes en la lluita contra lʼAlzheimer

LʼAlzheimer és una patologia neurodegenerativa que encara no té cura. Tot i els esforços de la comunitat científica internacional, moltes iniciatives de la química mèdica per trobar futurs fàrmacs que permetin tractar-la han fracassat i es postula que això es podria explicar, en part, per la selecció de dianes terapèutiques no adequades. Per això, resulta decisiu abordar la lluita contra lʼAlzheimer des de perspectives que ajudin a perfilar noves dianes terapèutiques des del prisma de la innovació en la recerca biomèdica.

El treball publicat a lʼEuropean Journal of Medicinal Chemistry descriu la síntesi dʼuna nova família de compostos amb alta afinitat i selectivitat per als receptors imidazòlics I2, que es troben alterats en el cervell de pacients dʼAlzheimer. La ruta de síntesi dels compostos, que és força eficient i econòmica, també permetria aplicar diferents modificacions estructurals per accedir a una gamma considerable de compostos dʼinterès farmacèutic.

La nova família de lligands dels receptors I2-IR està integrada per compostos amb diferents característiques estructurals. En concret, la interacció dʼun compost representatiu —lʼLSL60101 o garsevil— amb els receptors imidazòlics I2 millora el dèficit cognitiu en models murins de neurodegeneració i Alzheimer. Aquest compost, descrit per primer cop en la literatura científica el 1995 com un lligand específic dels receptors I2-IR, destaca per les seves propietats en estudis preclínics de farmacocinètica, metabolisme i toxicitat, i presenta també una alta afinitat i selectivitat envers aquests receptors en el cervell humà.

Avui dia, encara no es coneix amb detall la funció dels receptors I2-IR en condicions fisiològiques. Tot i això, se sap que es troben alterats en algunes malalties neurodegeneratives com la malaltia dʼAlzheimer o el Parkinson.

A més, a la bibliografia científica destaquen estudis amb lligands dʼaquests receptors com a marcadors de la progressió de la malaltia dʼAlzheimer. «A més de lluitar contra la formació de les plaques beta amiloides o dels cabdells neurofibril·lars, actuar sobre els mecanismes de la neuroinflamació podria ser una estratègia terapèutica indicada per aturar la progressió dʼuna malaltia tan complexa com lʼAlzheimer», detalla la catedràtica Carmen Escolano.

LSL60101 versus donepezil: el futur dʼuna teràpia combinada

Segons lʼarticle publicat al British Journal Pharmacology, en els animals de laboratori els efectes de lʼLSL60101 resulten encara més beneficiosos que els del donepezil, un dels fàrmacs comercialitzats per al tractament de lʼAlzheimer.

En els models murins dʼAlzheimer, «el nou compost ha produït canvis en marcadors dʼestrès oxidatiu i també de neuroinflamació, que és una de les principals disfuncions presents en la majoria de malalties neurodegeneratives. En concret, lʼLSL60101 ha reduït el nombre de plaques de beta amiloide i els nivells dʼaquesta proteïna alterada en el cervell dels animals tractats. En paral·lel, també ha reduït la fosforilació de la proteïna tau, un altre dels biomarcadors més importants de la progressió de la malaltia», explica la catedràtica Mercè Pallàs.

Els resultats es podrien explicar pels diferents mecanismes dʼacció de lʼLSL60101 i del donepezil. El donepezil incrementa els nivells dʼacetilcolina —un neurotransmissor relacionat amb la memòria i les capacitats cognitives— perquè inhibeix lʼenzim encarregat de la seva degradació (lʼacetilcolinesterasa). Al seu torn, lʼLSL60101 està descrit com un lligand dels receptors imidazòlics I2, que estan incrementats en el cervell de persones amb demència. Tot indica que la interacció dʼaquest fàrmac amb el seu receptor està implicada en la generació de molècules proinflamatòries que incrementarien la neuroinflamació que cursa en la malaltia. Així doncs, els lligands I2 contribuirien a reduir la inflamació, i per tant, alentirien la progressió de la malaltia.

Els dos compostos van ser eficaços en la recuperació del deteriorament cognitiu, però un dels objectius de la recerca era també conèixer si la combinació podria millorar lʼèxit del tractament. «Els resultats constaten que la teràpia combinada LSL60101-donepezil és més eficaç en alguns biomarcadors de la malaltia. Per tant, és probable que, amb la combinació de dosis adequada, es pogués aconseguir un efecte additiu o fins i tot sinèrgic», detallen les investigadores.

Desplegar noves recerques en el futur serà un factor decisiu per poder aprofundir en la relació entre els receptors imidazòlics I2 i lʼAlzheimer i altres malalties, i per impulsar el disseny de noves estratègies terapèutiques basades en lʼús de nous lligands I2-IR selectius per modular els receptors alterats en les patologies neurodegeneratives.