Descrita una nova via del metabolisme energètic en teixits perifèrics regulada per la citocina GDF15

La via d’activació de l’AMPK per GDF15 constitueix un mecanisme clau contra la diabetis de tipus 2.
La via d’activació de l’AMPK per GDF15 constitueix un mecanisme clau contra la diabetis de tipus 2.
Recerca
(14/09/2021)

Un estudi publicat a la revista Cell Reports descriu una nova via relacionada amb lʼactivitat de receptors que sʼassocien a diverses malalties metabòliques o cardiovasculars com ara la diabetis, lʼobesitat o la hipertensió. Segons les conclusions, molts efectes antidiabètics dels activadors dels receptors PPARβ/δ —unes dianes terapèutiques potencials per al tractament de la diabetis de tipus 2— estan regulades per la citocina GDF15, una proteïna que sʼexpressa en condicions dʼestrès fisiològic.

La via d’activació de l’AMPK per GDF15 constitueix un mecanisme clau contra la diabetis de tipus 2.
La via d’activació de l’AMPK per GDF15 constitueix un mecanisme clau contra la diabetis de tipus 2.
Recerca
14/09/2021

Un estudi publicat a la revista Cell Reports descriu una nova via relacionada amb lʼactivitat de receptors que sʼassocien a diverses malalties metabòliques o cardiovasculars com ara la diabetis, lʼobesitat o la hipertensió. Segons les conclusions, molts efectes antidiabètics dels activadors dels receptors PPARβ/δ —unes dianes terapèutiques potencials per al tractament de la diabetis de tipus 2— estan regulades per la citocina GDF15, una proteïna que sʼexpressa en condicions dʼestrès fisiològic.

El treball, que contribuirà a obrir noves vies terapèutiques per tractar disfuncions metabòliques, està liderat pel catedràtic Manuel Vázquez-Carrera, de la Facultat de Farmàcia i Ciències de lʼAlimentació, lʼInstitut de Biomedicina de la UB (IBUB), lʼInstitut de Recerca Sant Joan de Déu (IRSJD) i el CIBER de Diabetis i Malalties Metabòliques Associades (CIBERDEM).

La citocina GDF15, un factor regulador del metabolisme energètic

Els receptors activats per proliferadors peroxisòmics (PPAR) són factors de transcripció de la superfamília dels receptors nuclears hormonals. Les disfuncions dels PPAR es relacionen amb diverses patologies metabòliques o cardiovasculars que tenen una alta incidència en la població.

El treball publicat al Cell Reports constata que molts efectes antidiabètics dels activadors de PPARβ/δ cursen mitjançant la citocina GDF15, i encara més important, ho fan de manera independent a lʼactivació del receptor neuronal GFRAL, que era la via coneguda fins ara. La nova ruta de regulació cursa a través de lʼactivació de la proteïna AMPK, un sensor del metabolisme energètic de la cèl·lula.

«El GDF15 o factor de diferenciació de creixement 15 és una citocina de resposta a lʼestrès —amb nivells augmentats en moltes malalties, com la insuficiència cardíaca, el càncer o el fetge gras— que ha estat proposada com a potencial biomarcador de moltes malalties», detalla Manuel Vázquez-Carrera, catedràtic del Departament de Farmacologia, Toxicologia i Química Terapèutica.

Aquesta citocina sʼexpressa en multitud de cèl·lules, teixits i òrgans: el fetge, el múscul esquelètic, el teixit adipós, el ronyó, el cor, la placenta, els macròfags, etc. La seva expressió augmenta en situacions dʼestrès dʼorgànuls intracel·lulars (estrès mitocondrial o del reticle endoplasmàtic) i també dʼestrès provocat per factors ambientals (excés de nutrients).

«En estudis recents, sʼhavia demostrat que la citocina GDF15 presenta efectes beneficiosos sobre el metabolisme a través de lʼactivació del seu receptor GFRAL al cervell. Un cop activat aquest receptor, es redueix la ingesta i, en conseqüència, es produeix una pèrdua de pes que reduiria lʼobesitat i milloraria malalties associades com ara la diabetis de tipus 2», indica Vázquez-Carrera.

La ruta dʼactivació de la proteïna AMPK per la citocina GDF15

Lʼestudi constata ara que lʼactivació de la proteïna AMPK per GDF15 incrementa els nivells de GDF15, que al seu torn incrementa lʼactivació de la mateixa AMPK en el múscul esquelètic, i a més de manera independent al receptor GFRAL del cervell.

«Considerem que aquesta via és un sistema de retroalimentació positiva que mantindria activada lʼAMPK de manera sostinguda», apunta Vázquez-Carrera. «Per tant, la citocina GDF15 presenta efectes perifèrics, no només centrals».

En concret, lʼAMPK és activada en situacions marcades per un baix nivell dʼenergia cel·lular i glucosa. Un cop activada, lʼAMPK inicia tota una sèrie de processos catabòlics (degradació) que generen ATP —la molècula transportadora dʼenergia química— i, al mateix temps, inhibeix els processos anabòlics (síntesi) que consumeixen ATP.

«Aquest mecanisme dʼactivació és important, perquè lʼAMPK és un regulador clau de molts processos relacionats amb el metabolisme energètic cel·lular: lʼaugment de la captació de glucosa i de lʼoxidació dʼàcids grassos, lʼincrement de la capacitat oxidativa mitocondrial, la millora de la sensibilitat a la insulina, etc.», apunta lʼinvestigador.

Noves dianes terapèutiques per combatre les malalties metabòliques

La via dʼactivació de lʼAMPK per GDF15 constitueix un mecanisme clau contra la diabetis de tipus 2. De fet, «avui dia es comercialitzen diversos fàrmacs que activen lʼAMPK que es consideren medicaments segurs», explica Vázquez-Carrera. En canvi, «en el cas de lʼactivació de GFRAL per GDF15, encara es desconeixen els possibles efectes que això podria provocar: una sobreestimulació dʼaquest receptor neuronal potser podria comportar lʼaparició dʼefectes adversos que caldria considerar», adverteix lʼinvestigador.

«En aquest context —afegeix—, els nivells tan elevats de GDF15 que es produeixen en el càncer i la consegüent activació de GFRAL sʼhan proposat com un dels mecanismes responsables de lʼaparició de la caquèxia, és a dir, lʼextrema desnutrició i lʼatròfia muscular associades a aquesta malaltia. Això ha portat a explorar lʼús dʼanticossos contra GDF15 per lluitar contra lʼestat caquèxic».

Ara com ara, conèixer quin és el receptor perifèric responsable de lʼactivació de lʼAMPK a través de GDF15 —una diana potencial per tractar malalties metabòliques com la diabetis i patologies associades — serà un dels objectius principals de les noves recerques impulsades per lʼequip investigador.

 

Article de referència:

Aguilar-Recarte, D.; Emma Barroso, E.; Gumà, A.; Pizarro-Delgado, J.; Peña, L.; Ruart, M.; Palomer, X.; Wahli, W.; Vázquez-Carrera, M. «GDF15 mediates the metabolics effects of PPARβ/δ by activating AMPK». Cell Reports, agost de 2021. Doi: 10.1016/j.celrep.2021.109501