Trencar lʼarmadura protectora dels bacteris per superar la resistència als antibiòtics
Les infeccions pulmonars persistents, les ferides cròniques i les infeccions associades a hospitalitzacions són molt més difícils de tractar que altres tipus dʼinfeccions bacterianes. El motiu és que sovint les causen biofilms, és a dir, colònies de microorganismes —sobretot bacteris— que creixen junts en una matriu que ells mateixos produeixen i que els protegeix i aïlla de lʼambient extern.
Ara, un nou agent antibiòtic de triple acció ha aconseguit travessar la matriu extracel·lular del biofilm —una estructura protectora construïda pels bacteris— i eliminar més del 50 % dels patògens dʼuna sola vegada, segons revela un estudi publicat a la revista científica npj Biofilms and Microbiomes. El treball lʼha dirigit Eduard Torrents, professor del Departament de Genètica, Microbiologia i Estadística de la Facultat de Biologia i cap del grup dʼInfeccions Bacterianes: Teràpies Antimicrobianes, de lʼInstitut de Bioenginyeria de Catalunya (IBEC).
Les infeccions pulmonars persistents, les ferides cròniques i les infeccions associades a hospitalitzacions són molt més difícils de tractar que altres tipus dʼinfeccions bacterianes. El motiu és que sovint les causen biofilms, és a dir, colònies de microorganismes —sobretot bacteris— que creixen junts en una matriu que ells mateixos produeixen i que els protegeix i aïlla de lʼambient extern.
Ara, un nou agent antibiòtic de triple acció ha aconseguit travessar la matriu extracel·lular del biofilm —una estructura protectora construïda pels bacteris— i eliminar més del 50 % dels patògens dʼuna sola vegada, segons revela un estudi publicat a la revista científica npj Biofilms and Microbiomes. El treball lʼha dirigit Eduard Torrents, professor del Departament de Genètica, Microbiologia i Estadística de la Facultat de Biologia i cap del grup dʼInfeccions Bacterianes: Teràpies Antimicrobianes, de lʼInstitut de Bioenginyeria de Catalunya (IBEC).
La matriu extracel·lular agreuja la resistència als antibiòtics, una de les amenaces més grans per a la salut mundial, segons lʼOrganització Mundial de la Salut (OMS), ja que és fins a 1000 vegades més difícil matar els bacteris de lʼinterior dʼun biofilm que eliminar-los si són a lʼexterior de lʼestructura. Les infeccions per biofilms són, per tant, el mecanisme inespecífic més important de resistència als antimicrobians.
Atacar aquests microorganismes només amb antibiòtics no és suficient. Es necessiten eines que trenquin la matriu extracel·lular per accedir als bacteris de lʼinterior i eliminar-los. El nou treball, que ha assolit aquesta fita, té com a primera autora Núria Blanco-Cabra, investigadora postdoctoral del grup dirigit per Eduard Torrents a la UB i lʼIBEC. La recerca es va dur a terme en col·laboració amb científics del CIDETEC (País Basc).
Una combinació de fàrmacs de triple acció
Lʼestudi es va centrar en el bacteri Pseudomonas aeruginosa, un patogen que sol créixer en biofilms en els pulmons de pacients amb fibrosi quística o malaltia pulmonar obstructiva crònica (MPOC) i que causa infeccions persistents. «Vam fer cultius de biofilms in vitro, utilitzant una tècnica que sʼassembla molt a la manera com existeixen i creixen en la natura», explica Torrents. A la pràctica clínica, aquestes infeccions solen tractar-se amb un antibiòtic anomenat tobramicina. No obstant això, la seva eficàcia es veu limitada per la seva incapacitat per penetrar en el biofilm, ja que la tobramicina, que està carregada positivament, és neutralitzada per la matriu extracel·lular (amb càrrega negativa).
Així, els investigadors van carregar lʼantibiòtic en estructures portadores de nanopartícules amb càrrega negativa. Amb això es va poder neutralitzar la càrrega positiva abans que el fàrmac arribés al biofilm, fet que li va permetre trencar la matriu extracel·lular i eliminar els bacteris del seu interior. I el que és més important: aquests portadors —fabricats amb nanopartícules de cadena simple a base de dextrà— van ser capaços de transportar fins al 40 % del pes de lʼantibiòtic. «Molts dels nanotransportadors estudiats anteriorment només han pogut suportar una petita càrrega del compost objectiu, cosa que nʼha impedit lʼús clínic. Nosaltres hem aconseguit superar aquest obstacle», afirma Torrents.
Els nanotransportadors carregats dʼantibiòtics també estaven recoberts dʼun enzim anomenat DNasa I. Un dels components que manté units els biofilms bacterians és lʼADN estructural que es troba a la matriu extracel·lular. Com que la DNasa I és capaç de trencar aquesta «pega», la matriu sʼafluixa i permet que lʼantibiòtic penetri encara més en el biofilm.
«Tot combinant un antibiòtic amb un parell dʼagents que perforen el biofilm, hem elaborat un fàrmac molt més potent que lʼantibiòtic per si mateix que elimina fins i tot els bacteris que viuen dins del biofilm», explica Eduard Torrents, investigador principal dʼaquest treball.
Mitjançant les imatges de microscòpia, lʼequip va comprovar que el nou agent no només havia dissolt lʼADN estructural de la matriu extracel·lular, sinó que també actuava sobre els bacteris de lʼinterior i els eliminava. Amb una sola aplicació, van reduir la biomassa bacteriana a més de la meitat.
«Després dʼhaver aconseguit una eliminació tan significativa del biofilm amb una sola dosi del nostre agent, vam predir que un curs complet dʼantibiòtics podria reduir considerablement la càrrega dʼaquestes infeccions extremament difícils de tractar».
Una nova esperança per a les infeccions intractables
En un ús clínic futur, aquest agent podria administrar-se en múltiples dosis, com és la pràctica habitual amb els antibiòtics. El pas següent seria treballar en la validació clínica dʼaquest sistema. La seva comercialització suposaria un avenç decisiu en el tractament de les infeccions per biofilms, el cost econòmic mundial dels quals ascendeix actualment a 4.000 milions de dòlars lʼany.
Article de referència:
Blanco-Cabra, N.; Movellan, J.; Marradi, M.; Gracia, R.; Salvador, C.; Dupin, D.; Loinaz, I.; Torrents, E. «Neutralization of ionic interactions by dextran-based single-chain nanoparticles improves tobramycin diffusion into a mature biofilm». npj Biofilms and Microbiomes, juliol de 2022. DOI: 10.1038/s41522-022-00317-9