Un estudio en ʻNatureʼ concluye que la inmunoterapia es menos eficaz en el cáncer de hígado de origen no vírico

El trabajo, que se publica hoy en la revista Nature, lo ha coordinado Josep M.ª Llovet, catedrático en la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la UB y profesor ICREA del IDIBAPS, donde dirige el Grupo de Investigación Traslacional en Oncología Hepática. Llovet también es director del Programa de Cáncer de Hígado en la Escuela de Medicina Icahn de Mount Sinai (Nueva York). Para llevar a cabo esta investigación, ha tenido la colaboración de Roser Pinyol, Carla Montironi y Florian Castet, miembros de su grupo en el IDIBAPS.

Las causas del carcinoma hepatocelular

El cáncer de hígado es el sexto tumor más frecuente en el mundo y la cuarta causa más habitual de mortalidad por cáncer. Se estima que la incidencia en 2025 superará el millón de casos nuevos en el mundo. El carcinoma hepatocelular es el tipo más frecuente de cáncer de hígado. Su origen puede ser vírico, por infección con el virus de la hepatitis B o C, o no vírico, por excesivo consumo de alcohol, o bien como consecuencia de un hígado graso derivado de obesidad o diabetes, lo que se conoce como esteatohepatitis no alcohólica. El hígado graso tiene actualmente una prevalencia poblacional del 25 % en el mundo, y ya provoca cerca del 20 % de los casos de HCC en Europa y Estados Unidos.

En cuanto a los tratamientos, para el HCC inicial e intermedio hay tratamientos quirúrgicos (resección y trasplante hepático) o loco-regionales (radiofrecuencia y quimioembolización). Sin embargo, actualmente cerca de la mitad de los pacientes con este cáncer recibirán tratamientos farmacológicos, bien con terapias moleculares o con inmunoterapia. La inmunoterapia puede aportar beneficios clínicos en las fases avanzadas de la enfermedad, «tal y como demuestra un estudio publicado en 2020 sobre la mejora de la supervivencia en pacientes con HCC avanzado tratados con una combinación de dos anticuerpos monoclonales (bevacizumab y atezolizumab)», explica Josep M.ª Llovet.

Pero la eficacia de la inmunoterapia puede verse afectada por la causa del tumor (sea esta vírica, alcohol o hígado graso), ya que la etiología condicionará el tipo de respuesta inmune. «Necesitamos biomarcadores que se correlacionen con la respuesta al tratamiento y que nos permitan clasificar a los pacientes que se pueden beneficiar de él», afirma Llovet.

Ante el aumento de la incidencia entre la población de la esteatohepatitis no alcohólica, que afecta a más de 200 millones de personas en todo el mundo, y el riesgo que supone de aparición del HCC, los investigadores evaluaron los efectos de la inmunoterapia en este contexto. En concreto, estudiaron la acción de inhibidores de PD-1/PD-L1, y cómo afecta a la progresión del tumor tanto en modelos animales como en pacientes.

Ausencia de respuesta a la inmunoterapia en modelos animales

Lo primero que observaron los investigadores es que en modelos animales de esteatohepatitis no alcohólica hay una acumulación de un tipo especial de células T (CD8+PD1+) que son disfuncionales. Este tipo de células T son incapaces de eliminar las células cancerosas y tampoco activan la respuesta antitumoral con el tratamiento con inmunoterapia.

Así, la inmunoterapia con inhibidores PD-1/PD-L1 dirigida a restaurar la función de estas células no provoca la regresión del tumor en el contexto de hígado graso, sino que carece de impacto y provoca la acumulación de estos linfocitos disfuncionales. «Por otra parte, hemos visto que la eliminación de estos linfocitos disfuncionales en modelos animales detiene la formación de tumores», señala Josep M.ª Llovet.

La importancia de conocer el origen del tumor para el uso de la inmunoterapia

Después de evaluar el efecto en modelos animales, los investigadores analizaron tres ensayos clínicos en fase 3 con más de 1.650 pacientes con cáncer de hígado avanzado a los que se había tratado con inmunoterapia (nivolumab, pembrolizumab o atezolizumab con bevacizumab) y se estudió la respuesta según la enfermedad hepática originaria del tumor. Del análisis se desprende que estas inmunoterapias son eficaces en el HCC de etiología vírica (virus de la hepatitis B y C), pero que en cambio no aumentan la supervivencia en pacientes con HCC de etiología no vírica.

Este hallazgo tiene implicaciones tanto clínicas —en el manejo de los pacientes con HCC con estas etiologías— como desde el punto de vista de la investigación: «A corto plazo se deberá considerar con más precaución el uso de inmunoterapia en pacientes con HCC de etiologías no víricas, y considerar alternativas terapéuticas ya aprobadas (inhibidores tirosina cinasa).

Asimismo, se deberán diseñar ensayos clínicos que evalúen nuevas combinaciones terapéuticas para pacientes con HCC de etiología no vírica. De hecho, el conocimiento experimental obtenido en este estudio proporciona el fundamento para diseñar tratamientos combinados que superen las limitaciones actuales y mejoren la supervivencia de estos pacientes», concluye Josep M.ª Llovet.

Referencia del artículo:

Dominik Pfiste, Nicolás Gonzalo Núñez, Roser Pinyol, et al. «NASH limits anti-tumour surveillance in immunotherapy-treated HCC». Nature, marzo de 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-021-03362-0