Un estudio de la UB y el IDIBAPS vincula los mecanismos que controlan el desarrollo embrionario con el crecimiento de las células tumorales

«En esta investigación, hemos observado que las células de cáncer de pulmón, cuando se cultivan en un medio acondicionado procedente de células mesenquimales pulmonares embrionarias humanas, pierden el fenotipo maligno, cambian de morfología e inhiben su proliferación tanto in vivo como in vitro. Además, también cambian su expresión génica y se diferencian en células miofibroblásticas», explica Mariano Monzó, catedrático emérito de Anatomía y Embriología Humana de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la UB, que ha liderado el estudio.

Los investigadores Jordi Canals y Alfons Navarro, del Departamento de Cirugía y Especialidades Médico-quirúrgicas, son los primeros autores de un trabajo que es el resultado de la colaboración con Cristina Vila y Josep M. Canals, del Departamento de Biomedicina de la UB. Estos investigadores también pertenecen al Instituto de Neurociencias de la UB (UBNeuro) y al Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED).

El impacto del microambiente pulmonar embrionario

El estudio parte de dos ideas clave. Por un lado, el hecho de que el desarrollo embrionario del pulmón genera las señales celulares para la formación y la diferenciación correcta de este órgano. Por otro, los resultados de diferentes estudios previos han confirmado que la expresión anormal de los genes responsables de este desarrollo embrionario puede provocar el crecimiento de un tumor. En este contexto, los investigadores plantearon la hipótesis de que las características y la actividad maligna de las células cancerosas de pulmón podrían adquirir rasgos benignos en contacto con un microambiente pulmonar embrionario normal.

Con este objetivo, los investigadores hicieron el seguimiento de dos líneas celulares de cáncer de pulmón de células no pequeñas —el subtipo más frecuente de cáncer de pulmón—, llamadas A549 y H1299, para evaluar qué cambios morfológicos, funcionales y moleculares tenían lugar en un medio de cultivo embrionario. «Se trata de un medio procedente de células mesenquimales aisladas de esbozos de células pulmonares embrionarias durante la fase pseudoglandular del desarrollo, cuya obtención ha sido uno de los retos de esta investigación», sostiene Mariano Monzó.

También se evaluaron las diferencias en la formación de tumores y el crecimiento de las células en un modelo de heteroinjerto. Es decir, estas células tumorales cultivadas en un medio embrionario se implantaron en ratones para evaluar su evolución in vivo. Los resultados del experimento muestran que las células disminuyeron su capacidad de proliferación, migración y formación de colonias, además de reducir su capacidad de crecimiento in vivo. Por el contrario, las células tumorales cultivadas en un medio de cultivo tumoral mantuvieron su morfología y evolución cancerígena. «El estudio demuestra que las células de cáncer de pulmón, por el efecto del medio pulmonar embrionario, adquieren características de benignidad, porque existe una inhibición de los factores de plenipotencia (OSKM) y de los factores oncogénicos (NKX2.1), y, en conjunto, una diferenciación y reducción de la proliferación tumoral», detallan los autores del estudio.

Según explican los investigadores en el trabajo, estos hallazgos indican que el entorno embrionario es capaz de «reprogramar el fenotipo de células tanto somáticas como tumorales y que, de este modo, el ADN ya no sería hermético, inmóvil y unidireccional, sino que tendría un alto grado de plasticidad, lo que le haría receptivo a los estímulos que recibe».

Factores embrionarios para reprogramar las células tumorales

Las terapias actuales contra el cáncer de pulmón, y contra los tumores sólidos en general, consisten principalmente en inducir la apoptosis, o muerte programada, de las células tumorales, una terapia que implica diversas problemáticas, como la toxicidad y la adquisición de resistencia al tratamiento. Los resultados de este estudio abren la puerta al diseño de una estrategia potencial innovadora para reprogramar las células cancerosas. «La nueva aproximación se basaría en la idea de reducir la autorreplicación de células cancerosas de pulmón y, por tanto, su proliferación, diferenciando estas células mediante factores embrionarios secretados durante el desarrollo pulmonar», afirma Mariano Monzó.

Para ello, los investigadores plantean la necesidad de analizar los factores embrionarios del pulmón para identificar nuevas moléculas que tengan potencial como fármacos. «El siguiente paso sería resolver cuáles son las vías moleculares y los factores embrionarios pulmonares implicados en el control de la diferenciación de las células tumorales que hemos visto en esta investigación. Una vez definidas las vías y factores implicados en el proceso de diferenciación, habría que validar su utilidad como dianas para conseguir en el futuro un tratamiento complementario del cáncer de pulmón», concluyen los autores del trabajo.

Artículo de referencia:

Canals, J.; Navarro, A.; Vila, C. et al. «Human embryonic mesenchymal lung-conditioned medium promotes differentiation to myofibroblast and loss of stemness phenotype in lung adenocarcinoma cell lines». Journal of Experimental & Clinical Cancer Research, enero de 2022. DOI: https://doi.org/10.1186/s13046-021-02206-z