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Un estudio revela el papel decisivo de la enzima PDK1 en la leucemia mieloide aguda

En las células madre leucémicas la enzima PDK1 impide que el piruvato entre en la mitocondria, el orgánulo responsable de producir energía celular.

En las células madre leucémicas la enzima PDK1 impide que el piruvato entre en la mitocondria, el orgánulo responsable de producir energía celular.

El Grupo de Investigación Consolidado de Bioquímica Integrativa, dirigido por la catedrática Marta Cascante.

El Grupo de Investigación Consolidado de Bioquímica Integrativa, dirigido por la catedrática Marta Cascante.

El equipo ha aplicado técnicas de metabolómica, proteómica, genómica y transcriptómica, así como la ontología de genes (GO) y el análisis de enriquecimiento de conjuntos de genes (GSEA), entre otras.

El equipo ha aplicado técnicas de metabolómica, proteómica, genómica y transcriptómica, así como la ontología de genes (GO) y el análisis de enriquecimiento de conjuntos de genes (GSEA), entre otras.

30/03/2022

Recerca

La leucemia mieloide aguda (AML) es una enfermedad difícil de abordar terapéuticamente debido a la alta heterogeneidad genética que existe no solo entre los distintos pacientes, sino también dentro de la población de subclones de células cancerosas en una misma persona. Comprender las características metabólicas de las células alteradas en esta grave patología es uno de los grandes desafíos científicos a la hora de diseñar terapias más eficaces.

Ahora, un artículo publicado en la revista Nature Communications revela que la piruvato deshidrogenasa cinasa 1 (PDK1), una enzima esencial en el metabolismo de la glucosa, está sobreexpresada en los pacientes afectados por la AML que además presentan un elevado número de células madre leucémicas y que no tienen mutaciones en los genes FLT3 y NPM1 (mutaciones características en la clasificación de los pacientes con AML).

El estudio constata que las leucemias humanas muestran diferentes estados metabólicos que pueden servir como dianas terapéuticas, y es fruto de la colaboración entre los equipos liderados por la catedrática Marta Cascante, de la Facultad de Biología y el Instituto de Biomedicina de la Universidad de Barcelona (IBUB), y el profesor Jan Jacob Schuringa, de la Universidad de Groninga (Países Bajos). Con la participación de la profesora Silvia Marín (UB-IBUB), el trabajo tiene como primera autora a la investigadora Ayşegül Erdem, estudiante de doctorado de la UB y de la Universidad de Groninga que está haciendo la tesis doctoral bajo la dirección de Cascante y Schuringa en el marco del proyecto europeo «Deciphering the metabolism of haematological cancers» (HaemMetabolome).

La PDK1: un factor determinante en diferentes estados metabólicos

En el marco del trabajo, la PDK1 se identificó como un factor determinante de diversos estados metabólicos. «La PDK1 tiene un papel decisivo en el metabolismo energético celular, porque es la llave que cierra la puerta de entrada al metabolismo mitocondrial mediante la fosforilación y posterior inhibición de la enzima piruvato deshidrogenasa (PDH)», explica Marta Cascante, que también es investigadora ICREA Academia y miembro del CIBER de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD).

Para llevar a cabo la investigación, el equipo ha aplicado técnicas de metabolómica, proteómica, genómica y transcriptómica, así como la ontología de genes (GO) y el análisis de enriquecimiento de conjuntos de genes (GSEA), entre otras. Según las conclusiones, en las células madre leucémicas la enzima PDK1 impide que el piruvato entre en la mitocondria (el orgánulo responsable de producir energía celular) como combustible metabólico de la glucólisis celular. Como fruto de la alteración que tiene lugar en la ruta metabólica, se produce lactato, y así se contribuye a construir un fenotipo característico de las células tumorales.

Los resultados también constatan que la inhibición de la PDK1 induce estrés mitocondrial y mejora la eficacia de las terapias antitumorales basadas en inhibidores de la glutaminasa, la enzima catalizadora de la hidrólisis que convierte la glutamina en glutamato y amonio.

El Grupo de Investigación Consolidado de Bioquímica Integrativa, dirigido por Cascante, es un equipo de proyección internacional pionero en el estudio de las alteraciones metabólicas en el cáncer, las enfermedades multifactoriales y, más recientemente, en la COVID-19. Este grupo, integrado en la Red de Referencia de I+D+i en Química Teórica y Computacional de Cataluña (XRQTC), es pionero en el desarrollo de la metabolómica, la fluxómica y la medicina de sistemas aplicadas al diseño de nuevas terapias combinadas que potencien el desarrollo de la medicina personalizada.

 

Artículo de referencia:

Erdem, A.; Marin, S.; Pereira-Martins D. A.; Cortés R.; Cunningham A.; Pruis M. G.; de Boer, B.; van den Heuvel, F. A. J.; Geugien, M.; Wierenga, A. T. J.; Brouwers-Vos, A. Z.; Rego, E. M.; Huls, G.; Cascante, M.; Schuringa, J. J. «The Glycolytic Gatekeeper PDK1 defines different metabolic states between genetically distinct subtypes of human acute myeloid leukemia». Nature Communications, marzo de 2022. Doi: 10.1038/s41467-022-28737-3.

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