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Descubierto un nuevo perfil metabólico en pacientes de leucemia mieloide aguda

Conocer mejor el perfil metabólico de la leucemia mieloide aguda es decisivo para abrir futuras opciones en el diseño de terapias combinadas y personalizadas.

Conocer mejor el perfil metabólico de la leucemia mieloide aguda es decisivo para abrir futuras opciones en el diseño de terapias combinadas y personalizadas.

El Grupo de Investigación Consolidado de Bioquímica Integrativa, dirigido por la catedrática Marta Cascante.

El Grupo de Investigación Consolidado de Bioquímica Integrativa, dirigido por la catedrática Marta Cascante.

13/07/2022

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Un artículo publicado en la revista Nature Communications describe una adaptación metabólica específica en algunos pacientes de leucemia mieloide aguda afectados por mutaciones en tándem en el gen FLT3. El descubrimiento, que podría abrir nuevas opciones de futuras terapias combinadas de carácter específico para este tipo de pacientes, es el resultado de la colaboración entre los equipos liderados por la catedrática Marta Cascante, de la Facultad de Biología, el Instituto de Biomedicina de la Universidad de Barcelona (IBUB) y el CIBER de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD), y el profesor Jan Jacob Schuringa, de la Universidad de Groninga (Países Bajos).

Con la participación de la profesora Silvia Marín (UB-IBUB), el trabajo tiene como primera autora a la investigadora Ayşegül Erdem, que acaba de doctorarse bajo la dirección de Cascante y Schuringa en el marco del proyecto europeo «Deciphering the metabolism of haematological cancers» (HaemMetabolome).

La gran variabilidad genética y metabólica de la leucemia mieloide aguda

La leucemia mieloide aguda (AML) es una patología con alta heterogeneidad genética, clínica y metabólica, lo que dificulta el éxito de los tratamientos terapéuticos disponibles en la actualidad. En concreto, las duplicaciones internas en tándem del gen FLT3 (FLT3-ITD+) son las mutaciones más prevalentes en pacientes con AML y están relacionadas con tasas de recaída elevadas.

El nuevo trabajo define un nuevo perfil metabólico específico relacionado con los pacientes con el fenotipo FLT3-ITD+. Para conseguir los resultados, el equipo ha aplicado técnicas innovadoras de metabolómica, proteómica y metabolómica basada en el uso de trazadores (SIRM). Así, han descubierto que las células leucémicas de los pacientes con estas mutaciones presentan niveles elevados de las enzimas succinato-CoA ligasas y una alta actividad del complejo II de la cadena de transporte electrónico mitocondrial que aporta energía para el metabolismo celular.

Además, el estudio demuestra por primera vez que este subtipo de células leucémicas utiliza el lactato como sustrato para la respiración mitocondrial. «Por eso, este perfil de células tumorales podría ser muy sensible frente a la inhibición farmacológica simultánea del complejo II de la cadena respiratoria y del transportador de lactato», detalla la catedrática Marta Cascante, del Departamento de Bioquímica y Biomedicina Molecular de la UB.

En todas las células, los sustratos principales de la cadena de la respiración mitocondrial son el piruvato (procedente de la glucosa) u otros hidratos de carbono o aminoácidos que dan lugar a piruvato, además de los cuerpos cetónicos, la glutamina y los ácidos grasos. «Ahora bien, por lo general, el lactato no se había descrito hasta ahora como sustrato de la respiración mitocondrial en células tumorales», añade Cascante, que también es investigadora ICREA Academia.

Medicina personalizada según las mutaciones identificadas

Tal y como revela el estudio, la cadena de la respiración mitocondrial en estas células leucémicas podría inhibirse farmacológicamente si se combinasen de forma sinérgica los inhibidores del complejo II (en concreto, los compuestos TTFA y 3-NPA) con los del transportador del lactato MCT1 (el CHC y el AZD3965).

Además, el trabajo contribuye a conocer mejor el perfil metabólico de las células leucémicas de cada paciente, lo que podría abrir nuevas y potenciales posibilidades en el diseño de terapias combinadas específicas, basadas en las mutaciones genéticas concretas que se identifiquen en una persona. «La medicina personalizada, que pretende establecer terapias específicas para cada paciente según el fenotipo de su tumor, implica tener el mejor conocimiento del tumor de cada paciente con el fin de poder ofrecerle la mejor opción terapéutica para su caso en particular», concluye la investigadora Marta Cascante.

 

Artículo de referencia:

Erdem, A.; Marin, S.; Pereira-Martins, D. A. et al. «Inhibition of the succinyl dehydrogenase complex in acute myeloid leukemia leads to a lactate-fuelled respiratory metabolic vulnerability». Nature Communications, abril de 2022. DOI: 10.1038/s41467-022-29639-0

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